Tolerans mot ö-allotransplantationer vid diabetes

Inklusionskriterier:

• Klinisk historia kompatibel med övervägande β-cellsvikt-medierad typ 2-diabetes (PBF-T2D), med sjukdomsdebut vid 31 till 60 års ålder, <5 år från diagnos till insulinanvändning och med insulinberoende i ≥5 år vid tidpunkten för inskrivningen
• Låg ö-β-cellmassa, indikerad av akut C-peptidsvar på IV arginin på <1,0 ng/ml
• Låg ö-β-cellsfunktion, definierad av β-cellsresponsivitetsindex ≤10 x10e-9 min-1, uppskattad från plasmaglukos- och C-peptidkoncentrationer uppmätt under ett toleranstest för blandad måltid med användning av den orala C-peptidminimalmodellen
• Delvis bevarad insulinkänslighet, definierad som SI ≥10 x10e-5 dL/kg/min per pmol/L, från plasmaglukos- och insulinkoncentrationer uppmätt under MMTT med användning av den orala minimalmodellen.

• Frånvaro av autoimmun etiologi för diabetes (typ 1-diabetes, sen autoimmun diabetes hos vuxna eller svår autoimmun diabetes), föreslås genom att uppfylla följande tre kriterier:

  1. Ingen första gradens släkting diagnostiserad med T1D
  2. Inga detekterbara cellö-antikroppar (ICA) och inga GADA-, IA-2A- och ZnT8A-ö-autoantikroppar (enbart positiv IAA indikerar inte autoimmun etiologi för diabetes hos insulinbehandlade individer)
  3. Låg genetisk riskpoäng för typ 1-diabetes 2 (GRS2) på <8
• Deltagande i intensiv diabetesbehandling definierat som självövervakning av glukosvärden, inklusive kontinuerlig glukosövervakning (CGM) med CGM-enheten som används minst 70 % av tiden under cirka 10 dagar per månad, och genom administrering av 3 eller fler insulininjektioner varje dag eller insulinpumpsbehandling. Sådan hantering måste ske under ledning av en endokrinolog med minst 3 kliniska utvärderingar under de 12 månaderna före studieregistreringen.

• Att inte uppfylla de glykemiska målen (ADA 2023) trots intensiv diabeteshantering, patientföljsamhet och beaktande av patient- och sjukdomsfaktorer, indikerat genom att uppfylla ett av följande kriterier:

  • Oförmåga att uppnå och bibehålla HbA1c-nivåer <8,0 %.
  • Oförmåga att uppnå och bibehålla HbA1c-nivåer <7,0 % under de senaste 12 månaderna utan att spendera >1,0 % tid i nivå 2 hypoglykemi eller upplever allvarliga hypoglykemiska episoder.
  • Minst en oförklarad allvarlig hypoglykemisk händelse (definierad som neuroglykopeni som kräver aktiv intervention för behandling från tredje part) (Seaquist 2013) eller ett mönster av oförklarad och återkommande nivå 2 hypoglykemi (<54 mg/dL) under de senaste 12 månaderna, eller dokumentation av Nivå 1 hypoglykemi (<70 mg/dL) under >8,0 % av tiden, eller dokumentation av Nivå 2 hypoglykemi under >2,0 % av tiden under screeningsperioden.
  • Dagtid (0600 till 1159) glukostid inom intervallet (70-180 mg/dL), ≤50 %
  • Dagtid (0600 till 1159) glukostid över intervallet >250 mg/dL, ≥10 %
  • Markerad glykemisk labilitet kännetecknad av stora svängningar i blodsocker definierat av ett labilitetsindexpoäng på dagtid (0600 till 1159), medelamplitud av glykemisk exkursion (MAGE) eller glukosvariationskoefficient (CV) härledd från CGM större än eller lika med den 75:e percentilen i en referens T2D-kohort under
• Flytande engelska.
• Mentalt stabil och kan följa procedurerna i studieprotokollet.
• Konsekvent användning av CGM i minst 4 veckor innan screening för studiebehörighet.
• Villighet att använda det av studien tillhandahållna professionella CGM-systemet under minst 20 dagar i följd under screeningsperioden före transplantation och under minst 14 dagar i följd omedelbart efter transplantation och var tredje månad därefter med mer än 70 % datainsamling under hela eftertransplantationsstudien, upp och enligt instruktioner och vilja att följa systemkraven under hela studietiden.
• Vill och kan följa dagliga anteckningar i en studiedagbok. Försökspersonen måste visa överensstämmelse med dagliga anteckningar i dagboken mellan besök 2 och 3
• Villig och kan följa alla schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester, övervakning av blodsocker i fingerstick och andra studieprocedurer.
• Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke, vilket anger att försökspersonen har informerats om alla aspekter av rättegången.

Exklusions kriterier:

• Kroppsvikt över 80 kg eller body mass index (BMI) >30 kg/m2
• Insulinbehov >0,8 enheter/kg/dag eller <15 U/dag.
• Screening av urin C-peptid-kreatininkvot 120 minuter efter MMTT ≥0,6 nmol/mmol
• HbA1c >9,0 %.
• Patienter med betydande glykemisk dysregulation, manifesterad av minst en episod av diabetisk ketoacidos under året före inskrivningen.
• Obehandlad eller instabil proliferativ diabetisk retinopati.
• Närvaro eller historia av fotsår eller amputationer.
• Närvaro eller historia av allvarlig perifer neuropati.
• Närvaro eller historia av panelreaktiva anti-HLA-antikroppar över bakgrund genom flödescytometri, positiv korsmatchning eller närvaro eller historia av antikroppar med påvisad donatorspecificitet med användning av Luminex Single Antigen Bead (SAB)-analyser med en MFI >500 HLA-antikroppsscreening upprepas regelbundet på väntelistan.
• Närvaro eller historia av donatorspecifika antikroppar detekterade med Luminex SAB-analys eller en flödescytometri eller komplementberoende cytotoxicitet (CDC) korsmatchning.
• Redan existerande donator HLA-specifika minnes-B-celler detekterade av donatorspecifika HLA-antikroppar via Luminex SAB-analys i odlingssupernatanter av polyklonalt stimulerade mottagarperifera blodlymfocyter (PBL).
• IFN-γ ELISspot som indikerar redan existerande direkt eller indirekt T-cellsensibilisering mot en panel av donatorer (följt efter första ADL-infusion genom analys mot faktisk donator med patientens baslinje-PBL).
• En tidigare öcell, njure, bukspottkörtel och/eller annan cell- eller organtransplantation.
• Närvaro eller historia av aktiva infektioner, inklusive hepatit B, hepatit C, humant immunbristvirus (HIV), humana T-cellslymfotrofa virus (HTLV1 och HTLV2) ​​eller tuberkulos. Försökspersoner med laboratoriebevis på aktiv infektion utesluts även i frånvaro av kliniska bevis på aktiv infektion. Försökspersoner med milda hud- och nagelsvampinfektioner är inte uteslutna.
• Negativ screening för Epstein-Barr-virus (EBV) genom immunglobulin G (IgG) bestämning.
• Negativ screening för cytomegalovirus (CMV) genom IgG-bestämning.
• Invasiv aspergillus-, histoplasmos- eller coccidiomycosis-infektion inom ett år före inskrivningen.
• Eventuell malignitet i anamnesen utom fullständigt bortskuren skivepitelcancer eller basalcellscancer i huden.
• Manliga försökspersoner med förhöjning av prostataspecifikt antigen (PSA) >4 om inte malignitet har uteslutits.
• Blodtryck: SPP >160 mmHg eller DPB >100 mmHg. Patienter med välkontrollerad hypertoni på ≤2 antihypertensiva medel är inte uteslutna.
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR, med ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <80 mL/min/1,73 m2. Strikt vegetarianer och veganer med en beräknad GFR <70 mL/min/1,73 m2 är undantagna. Det absoluta (råa) GFR-värdet kommer att användas för försökspersoner med kroppsyta >1,73m2.
• Baslinje Hb under de nedre normalgränserna; lymfopeni (<1 000/μL), neutropeni (<1 500/μL) eller trombocytopeni (trombocyter <100 000/μL). Patienter med lymfopeni är tillåtna om utredaren fastställer att det inte finns någon ytterligare risk och får godkännande från en hematolog.
• Försökspersoner som har fått en blodtransfusion eller erytropoietin under de senaste 9 månaderna, planerar att få en transfusion av röda blodkroppar eller erytropoietin under studiedeltagandet eller har tillstånd som förändrar omsättningen av röda blodkroppar (såsom talassemi eller anemi).
• Bevis på faktor V-mutation eller andra kända hyperkoagulerbara tillstånd
• Varje koagulopati eller medicinskt tillstånd (t.ex. klaffflimmer eller icke-klaffförmaksflimmer) som kräver långtidsbehandling med antikoagulantia (t.ex. warfarin eller direkta orala antikoagulantia) efter transplantation (lågdosbehandling av acetylsalicylsyra [325 mg PO] är tillåten) eller patienter med ett internationellt normaliserat förhållande (INR) >1,5. Användning av Plavix är endast tillåten i samband med minilaparotomi vid tidpunkten för ötransplantation.
• Hyperlipidemi trots medicinsk behandling (fastande lågdensitetslipoprotein [LDL] kolesterol >130 mg/dL, behandlat eller obehandlat; och/eller fastande triglycerider >200 mg/dL).

• Allvarlig samexisterande hjärtsjukdom, kännetecknad av något av dessa tillstånd:

  • Nyligen genomförd hjärtinfarkt (inom de senaste 6 månaderna).
  • Bevis på ischemi vid en funktionell hjärtundersökning under det senaste året.
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion <50%.
  • Allvarlig klaffsjukdom som kräver medicinsk behandling, reparation eller ersättning med klaffprotes.
• Ihållande förhöjning av leverfunktionstester vid tidpunkten för studiestart. Ihållande ASAT, ALAT, ALP, med värden >1,5 gånger övre gränsvärden för normalt eller totalt bilirubin >1,2 mg/dL, kommer att utesluta en patient.
• Portal hypertoni.
• Symtomatisk kolecystolitiasis.
• Aktiv eller kronisk pankreatit.
• Symtomatisk magsårsjukdom.
• Svår oupphörlig diarré, kräkningar eller andra gastrointestinala störningar som potentiellt stör förmågan att absorbera orala mediciner.
• Okontrollerad eller obehandlad sköldkörtelsjukdom eller binjurebarksvikt. Patienter med behandlad autoimmun hypotyreos är tillåtna om de är på stabil behandling i minst 6 månader.
• Får behandling för ett medicinskt tillstånd som kräver kronisk användning av systemiska steroider, förutom användning av ≤5 mg prednison dagligen, eller en motsvarande dos hydrokortison, endast för fysiologisk ersättning.
• Behandling med inhalerade kortikosteroider i en dos som är känd för att ha systemiska effekter (t.ex. >0,4 mg/dag flutikason).
• Behandling med valfri immunsuppressiv regim vid tidpunkten för inskrivningen.
• Oförmåga att avbryta någon annan antidiabetisk medicin än insulin vid inskrivningen.
• Försökspersoner som planerar att under studien använda hydroxiurea eller andra substanser (t.ex. urinsyra, xylos, paracetamol, L-DOPA) som är kända för att påverka CGM-noggrannheten.
• Användning av undersökningsmedel inom 4 veckor efter registreringen.
• Administrering med levande försvagat vaccin inom 2 månader efter inskrivningen.
• För kvinnliga försökspersoner: Positivt graviditetstest, ammar för närvarande eller ovilja att använda effektiva preventivmedel under hela studien och 4 månader efter avslutad behandling. För manliga försökspersoner: avsikt att fortplanta sig under studiens varaktighet eller inom 4 månader efter avslutad behandling eller ovilja att använda effektiva preventivmedel. 45) Varje medicinskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kommer att störa ett säkert deltagande i rättegången.