Tolleranza agli allotrapianti di isole nel diabete

Criterio di inclusione:

• Anamnesi clinica compatibile con diabete di tipo 2 mediato da insufficienza prevalentemente beta-cellulare (PBF-T2D), con esordio della malattia tra 31 e 60 anni di età, <5 anni dalla diagnosi all'uso di insulina e con dipendenza da insulina per ≥5 anni a il momento dell'iscrizione
• Bassa massa di cellule β delle isole, indicata dalla risposta acuta del peptide C all'arginina IV <1,0 ng/mL
• Funzione delle cellule β delle isole basse, definita dall'indice di responsività delle cellule β ≤10 x10e-9 min-1, stimato dalle concentrazioni plasmatiche di glucosio e peptide C misurate durante un test di tolleranza a un pasto misto utilizzando il modello minimo orale di peptide C
• Sensibilità all'insulina parzialmente preservata, definita come SI ≥10 x10e-5 dL/kg/min per pmol/L, dalle concentrazioni di glucosio plasmatico e insulina misurate durante l'MMTT utilizzando il modello minimo orale.

• Assenza di eziologia autoimmune del diabete (diabete di tipo 1, diabete autoimmune tardivo negli adulti o diabete autoimmune grave), suggerita dal rispetto dei seguenti tre criteri:

  1. Nessun parente di primo grado con diagnosi di T1D
  2. Nessun anticorpo rilevabile contro le cellule insulari (ICA) e nessun autoanticorpi GADA, IA-2A e ZnT8A (gli IAA positivi da soli non sono indicativi di eziologia autoimmune del diabete nei soggetti trattati con insulina)
  3. Basso punteggio di rischio genetico del diabete di tipo 1 2 (GRS2) <8
• Coinvolgimento nella gestione intensiva del diabete definita come automonitoraggio dei valori di glucosio, compreso il monitoraggio continuo del glucosio (CGM) con il dispositivo CGM utilizzato almeno il 70% del tempo per circa 10 giorni al mese e mediante la somministrazione di 3 o più iniezioni di insulina ogni giorno o terapia con microinfusore. Tale gestione deve essere sotto la direzione di un endocrinologo con almeno 3 valutazioni cliniche durante i 12 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.

• Mancato raggiungimento degli obiettivi glicemici (ADA 2023) nonostante la gestione intensiva del diabete, la compliance del paziente e la considerazione dei fattori del paziente e della malattia, indicati dal rispetto di uno dei seguenti criteri:

  • Incapacità di raggiungere e mantenere livelli di HbA1c <8,0%.
  • Incapacità di raggiungere e mantenere livelli di HbA1c <7,0% nei 12 mesi precedenti senza spendere >1,0% tempo di ipoglicemia di livello 2 o di episodi ipoglicemici gravi.
  • Almeno un evento ipoglicemico grave inspiegabile (definito come neuroglicopenia che richiede un intervento attivo per il trattamento da parte di terzi) (Seaquist 2013) o un pattern di ipoglicemia di livello 2 inspiegabile e ricorrente (<54 mg/dL) nei 12 mesi precedenti, o documentazione di Ipoglicemia di livello 1 (<70 mg/dL) per >8,0% del tempo o documentazione di ipoglicemia di livello 2 per >2,0% del tempo durante il periodo di screening.
  • Diurno (dalle 06:00 alle 11:59) tempo di glucosio nell'intervallo (70-180 mg/dL), ≤50%
  • Tempo di glucosio durante il giorno (dalle 06:00 alle 11:59) superiore all'intervallo >250 mg/dl, ≥10%
  • Marcata labilità glicemica caratterizzata da ampie oscillazioni della glicemia definite da un punteggio dell'indice di labilità diurno (dalle 06:00 alle 11:59), dall'ampiezza media dell'escursione glicemica (MAGE) o dal coefficiente di variazione del glucosio (CV) derivato dal CGM maggiore o uguale a il 75° percentile in una coorte di riferimento con T2D durante il
• Fluente in inglese.
• Mentalmente stabile e in grado di rispettare le procedure del protocollo di studio.
• Uso coerente del CGM per almeno 4 settimane prima dello screening per l'ammissibilità allo studio.
• Disponibilità a utilizzare il sistema CGM professionale fornito dallo studio per un minimo di 20 giorni consecutivi durante il periodo di screening pre-trapianto e per un minimo di 14 giorni consecutivi immediatamente dopo il trapianto e successivamente ogni 3 mesi con oltre il 70% di dati ottenuti durante lo studio post-trapianto successivo- secondo le istruzioni e disponibilità a rispettare i requisiti di sistema per tutta la durata dello studio.
• Disponibile e in grado di rispettare le annotazioni giornaliere su un diario di studio. Il soggetto deve dimostrare il rispetto delle registrazioni giornaliere sul diario tra le visite 2 e 3
• Disponibilità e capacità di rispettare tutte le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio, il monitoraggio della glicemia tramite polpastrello e altre procedure di studio.
• Capacità di fornire il consenso informato scritto, indicando che il soggetto è stato informato di tutti gli aspetti della sperimentazione.

Criteri di esclusione:

• Peso corporeo superiore a 80 kg o indice di massa corporea (BMI) >30 kg/m2
• Fabbisogno di insulina >0,8 unità/kg/giorno o <15 U/giorno.
• Screening del rapporto creatinina-peptide C nelle urine 120 minuti dopo MMTT ≥0,6 nmol/mmol
• HbA1c >9,0%.
• Soggetti con sostanziale disregolazione glicemica, manifestata da almeno un episodio di chetoacidosi diabetica nell'anno precedente all'arruolamento.
• Retinopatia diabetica proliferativa non trattata o instabile.
• Presenza o storia di ulcere o amputazioni del piede.
• Presenza o storia di grave neuropatia periferica.
• Presenza o storia di anticorpi anti-HLA reattivi al pannello al di sopra del livello di fondo mediante citometria a flusso, test crociato positivo o presenza o storia di anticorpi con specificità dimostrata per il donatore utilizzando i test Luminex Single Antigen Bead (SAB) con un MFI >500 Lo screening degli anticorpi HLA verrà valutato essere ripetuto regolarmente durante la lista d'attesa.
• Presenza o storia di anticorpi specifici del donatore rilevati dal test Luminex SAB o da una citometria a flusso o da un crossmatch di citotossicità complemento-dipendente (CDC).
• Cellule B di memoria HLA specifiche del donatore preesistenti rilevate da anticorpi HLA specifici del donatore tramite il test Luminex SAB in surnatanti di coltura di linfociti del sangue periferico (PBL) riceventi stimolati policlonalmente.
• ELISpot IFN-γ indicativo di una sensibilizzazione preesistente delle cellule T della via diretta o indiretta contro un pannello di donatori (seguita dopo la prima infusione di ADL mediante test contro il donatore effettivo utilizzando i PBL basali del paziente).
• Un precedente trapianto di cellule insulari, di rene, di pancreas e/o di un'altra cellula o organo.
• Presenza o storia di infezioni attive, tra cui epatite B, epatite C, virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus linfotrofi delle cellule T umane (HTLV1 e HTLV2) ​​o tubercolosi. I soggetti con evidenza di laboratorio di infezione attiva sono esclusi anche in assenza di evidenza clinica di infezione attiva. Non sono esclusi i soggetti con infezioni fungine lievi della pelle e delle unghie.
• Screening negativo per il virus Epstein-Barr (EBV) mediante determinazione dell'immunoglobulina G (IgG).
• Screening negativo per citomegalovirus (CMV) mediante determinazione delle IgG.
• Infezione invasiva da aspergillus, istoplasmosi o coccidiomicosi entro un anno prima dell'arruolamento.
• Qualsiasi storia di tumore maligno, ad eccezione del carcinoma cutaneo squamoso o basocellulare completamente resecato.
• Soggetti di sesso maschile con aumento dell'antigene prostatico specifico (PSA) >4 a meno che non sia stata esclusa la natura maligna.
• Pressione sanguigna: SPP >160 mmHg o DPB >100 mmHg. Non sono esclusi i soggetti con ipertensione ben controllata con ≤2 agenti antipertensivi.
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR, utilizzando l'equazione Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <80 ml/min/1,73 m2. Vegetariani e vegani rigorosi con GFR calcolato <70 ml/min/1,73 sono esclusi i m2. Il valore GFR assoluto (grezzo) verrà utilizzato per i soggetti con aree di superficie corporea > 1,73 m2.
• Hb basale inferiore ai limiti inferiori della norma; linfopenia (<1.000/μL), neutropenia (<1.500/μL) o trombocitopenia (piastrine <100.000/μL). I soggetti con linfopenia sono ammessi se lo sperimentatore stabilisce che non vi sono rischi aggiuntivi e ottiene l'autorizzazione da un ematologo.
• Soggetti che hanno ricevuto una trasfusione di sangue o eritropoietina nei 9 mesi precedenti, pianificano di ricevere una trasfusione di globuli rossi o eritropoietina nel corso della partecipazione allo studio o presentano condizioni che alterano il turnover dei globuli rossi (come talassemia o anemia).
• Evidenza di mutazione del Fattore V o di altri stati di ipercoagulabilità noti
• Qualsiasi coagulopatia o condizione medica (ad esempio, fibrillazione atriale valvolare o non valvolare) che richiede una terapia anticoagulante a lungo termine (ad esempio, warfarin o anticoagulanti orali diretti) dopo il trapianto (è consentito il trattamento con aspirina a basso dosaggio [325 mg PO]) o soggetti con un rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,5. L'uso di Plavix è consentito solo in combinazione con una procedura di mini-laparotomia al momento del trapianto di isole.
• Iperlipidemia nonostante la terapia medica (colesterolo lipoproteico a bassa densità [LDL] a digiuno > 130 mg/dL, trattato o non trattato; e/o trigliceridi a digiuno > 200 mg/dL).

• Grave malattia cardiaca coesistente, caratterizzata da una qualsiasi di queste condizioni:

  • Infarto miocardico recente (negli ultimi 6 mesi).
  • Evidenza di ischemia all'esame cardiaco funzionale nell'ultimo anno.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%.
  • Grave malattia valvolare che richiede trattamento medico, riparazione o sostituzione con valvola protesica.
• Aumento persistente dei test di funzionalità epatica al momento dell’arruolamento nello studio. AST, ALT, ALP persistenti, con valori >1,5 volte i limiti superiori della bilirubina normale o totale >1,2 mg/dL, escluderanno un soggetto.
• Ipertensione portale.
• Colecistolitiasi sintomatica.
• Pancreatite attiva o cronica.
• Ulcera peptica sintomatica.
• Diarrea grave e incessante, vomito o altri disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con la capacità di assorbire i farmaci per via orale.
• Malattia della tiroide non controllata o non trattata o insufficienza surrenalica. Sono ammessi soggetti con ipotiroidismo autoimmune trattato se in trattamento stabile da almeno 6 mesi.
• Trattamento in cura per una condizione medica che richiede l'uso cronico di steroidi sistemici, ad eccezione dell'uso di ≤ 5 mg di prednisone al giorno o di una dose equivalente di idrocortisone, solo per la sostituzione fisiologica.
• Trattamento con corticosteroidi inalatori a una dose nota per avere effetti sistemici (p. es., fluticasone > 0,4 ​​mg/die).
• Trattamento con qualsiasi regime immunosoppressivo al momento dell'arruolamento.
• Impossibilità di interrompere qualsiasi farmaco antidiabetico diverso dall'insulina al momento dell'arruolamento.
• Soggetti che intendono utilizzare durante lo studio idrossiurea o altre sostanze (ad es. Acido urico, xilosio, paracetamolo, L-DOPA) note per influenzare l'accuratezza del CGM.
• Utilizzo di eventuali agenti sperimentali entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Somministrazione con vaccino(i) vivo attenuato entro 2 mesi dall'arruolamento.
• Per i soggetti di sesso femminile: test di gravidanza positivo, allattamento al seno attuale o riluttanza a utilizzare misure contraccettive efficaci per la durata dello studio e 4 mesi dopo l'interruzione. Per soggetti di sesso maschile: intenzione di procreare durante la durata dello studio o entro 4 mesi dopo l'interruzione o riluttanza a utilizzare misure contraccettive efficaci. 45) Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, interferirà con la sicurezza della partecipazione allo studio.