Toleranse for Islet Allotransplants ved diabetes

Inklusjonskriterier:

• Klinisk historie forenlig med overveiende β-cellesvikt-mediert type 2 diabetes (PBF-T2D), med sykdomsdebut ved 31 til 60 års alder, <5 år fra diagnose til insulinbruk, og med insulinavhengighet i ≥5 år kl. tidspunktet for påmelding
• Lav øy-β-cellemasse, indikert ved akutt C-peptidrespons på IV arginin på <1,0 ng/ml
• Lav øy-β-cellefunksjon, definert av β-celleresponsivitetsindeks ≤10 x10e-9 min-1, estimert fra plasmaglukose- og C-peptidkonsentrasjoner målt under en toleransetest for blandet måltid ved å bruke den orale C-peptid-minimalmodellen
• Delvis bevart insulinfølsomhet, definert som SI ≥10 x10e-5 dL/kg/min per pmol/L, fra plasmaglukose- og insulinkonsentrasjoner målt under MMTT ved å bruke den orale minimalmodellen.

• Fravær av autoimmun etiologi av diabetes (type 1 diabetes, sen autoimmun diabetes hos voksne eller alvorlig autoimmun diabetes), foreslått ved å oppfylle følgende tre kriterier:

  1. Ingen førstegradsslektning diagnostisert med T1D
  2. Ingen påvisbare øycelleantistoffer (ICA) og ingen GADA-, IA-2A- og ZnT8A-øy-autoantistoffer (positiv IAA alene indikerer ikke autoimmun etiologi til diabetes hos insulinbehandlede individer)
  3. Lav genetisk risikoscore for type 1 diabetes 2 (GRS2) på <8
• Involvering i intensiv diabetesbehandling definert som egenkontroll av glukoseverdier, inkludert kontinuerlig glukoseovervåking (CGM) med CGM-enheten brukt minst 70 % av tiden i omtrent 10 dager per måned, og ved administrering av 3 eller flere insulininjeksjoner hver dag eller insulinpumpebehandling. Slik behandling må være under ledelse av en endokrinolog med minst 3 kliniske evalueringer i løpet av de 12 månedene før studieregistrering.

• Ikke oppfyller glykemiske mål (ADA 2023) til tross for intensiv diabetesbehandling, pasientens etterlevelse og hensyntagen til pasient- og sykdomsfaktorer, indikert ved å oppfylle ett av følgende kriterier:

  • Manglende evne til å oppnå og opprettholde HbA1c-nivåer <8,0 %.
  • Manglende evne til å oppnå og opprettholde HbA1c-nivåer <7,0 % de siste 12 månedene uten å bruke >1,0 % tid i nivå 2 hypoglykemi eller opplever alvorlige hypoglykemiske episoder.
  • Minst én uforklarlig alvorlig hypoglykemisk hendelse (definert som nevroglykopeni som krever aktiv intervensjon for behandling fra en tredjepart) (Seaquist 2013) eller et mønster av uforklarlig og tilbakevendende nivå 2 hypoglykemi (<54 mg/dL) i løpet av de siste 12 måneder, eller dokumentasjon av Nivå 1 hypoglykemi (<70 mg/dL) i >8,0 % av tiden, eller dokumentasjon av nivå 2 hypoglykemi i >2,0 % av tiden i løpet av screeningsperioden.
  • Dagtid (0600 til 1159) glukosetid i området (70–180 mg/dL), ≤50 %
  • Dagtid (0600 til 1159) glukosetid over området >250 mg/dL, ≥10 %
  • Markert glykemisk labilitet karakterisert ved store svingninger i blodsukker definert av en labilitetsindeksscore på dagtid (0600 til 1159), gjennomsnittlig amplitude av glykemisk ekskursjon (MAGE), eller glukosevariasjonskoeffisient (CV) avledet fra CGM større enn eller lik den 75. persentilen i en referanse T2D-kohort i løpet av
• Flytende engelsk.
• Mentalt stabil og i stand til å overholde prosedyrene i studieprotokollen.
• Konsekvent bruk av CGM i minst 4 uker før screening for studiekvalifisering.
• Vilje til å bruke det studie-leverte profesjonelle CGM-systemet i minimum 20 påfølgende dager i løpet av pretransplantasjonsscreeningsperioden og i minimum 14 påfølgende dager umiddelbart etter transplantasjon og hver 3. måned deretter med mer enn 70 % datainnhenting gjennom hele posttransplantasjonsstudien. opp og som instruert og vilje til å overholde systemkrav i løpet av studiet.
• Villig og i stand til å overholde daglige oppføringer i en studiedagbok. Emnet må demonstrere samsvar med daglige oppføringer i dagboken mellom besøk 2 og 3
• Villig og i stand til å overholde alle planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester, blodsukkerovervåking med fingerstikk og andre studieprosedyrer.
• Evne til å gi skriftlig informert samtykke, noe som indikerer at forsøkspersonen har blitt informert om alle aspekter av rettssaken.

Ekskluderingskriterier:

• Kroppsvekt over 80 kg eller kroppsmasseindeks (BMI) >30 kg/m2
• Insulinbehov >0,8 enheter/kg/dag eller <15 E/dag.
• Screening av urin C-peptid kreatinin ratio 120 minutter etter MMTT ≥0,6 nmol/mmol
• HbA1c >9,0 %.
• Personer med betydelig glykemisk dysregulering, manifestert ved minst én episode av diabetisk ketoacidose i året før innmeldingen.
• Ubehandlet eller ustabil proliferativ diabetisk retinopati.
• Tilstedeværelse eller historie med fotsår eller amputasjoner.
• Tilstedeværelse eller historie med alvorlig perifer nevropati.
• Tilstedeværelse eller historie av panelreaktive anti-HLA-antistoffer over bakgrunn ved flowcytometri, positiv kryssmatch eller tilstedeværelse eller historie av antistoffer med demonstrert donorspesifisitet ved bruk av Luminex Single Antigen Bead (SAB)-analyser med en MFI >500 HLA-antistoffscreening vil gjentas regelmessig mens du står på venteliste.
• Tilstedeværelse eller historie av donorspesifikke antistoffer påvist ved Luminex SAB-analyse eller en flytcytometri eller komplementavhengig cytotoksisitet (CDC) kryssmatch.
• Pre-eksisterende donor HLA-spesifikke minne B-celler påvist av donorspesifikke HLA-antistoffer via Luminex SAB-analyse i kultursupernatanter av polyklonalt stimulerte mottaker perifere blodlymfocytter (PBL).
• IFN-γ ELISpot som indikerer eksisterende direkte eller indirekte T-celle-sensibilisering mot et panel av donorer (følges etter første ADL-infusjon ved assay mot faktisk donor ved bruk av pasientens baseline PBL).
• En tidligere øycelle, nyre, bukspyttkjertel og/eller en annen celle- eller organtransplantasjon.
• Tilstedeværelse eller historie med aktive infeksjoner, inkludert hepatitt B, hepatitt C, humant immunsviktvirus (HIV), humane T-celle lymfotrofe virus (HTLV1 og HTLV2) ​​eller tuberkulose. Personer med laboratoriebevis på aktiv infeksjon er ekskludert selv i fravær av kliniske bevis på aktiv infeksjon. Personer med milde hud- og neglesoppinfeksjoner er ikke utelukket.
• Negativ screening for Epstein-Barr-virus (EBV) ved bestemmelse av immunglobulin G (IgG).
• Negativ screening for cytomegalovirus (CMV) ved IgG-bestemmelse.
• Invasiv aspergillus-, histoplasmose- eller coccidiomycosis-infeksjon innen ett år før påmelding.
• Enhver historie med malignitet bortsett fra fullstendig resekert plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden.
• Mannlige personer med forhøyelse av prostataspesifikt antigen (PSA) >4 med mindre malignitet er ekskludert.
• Blodtrykk: SPP >160 mmHg eller DPB >100 mmHg. Pasienter med godt kontrollert hypertensjon på ≤2 antihypertensiva er ikke ekskludert.
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR, ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligning <80 mL/min/1,73 m2. Strenge vegetarianere og veganere med en beregnet GFR <70 mL/min/1,73 m2 er unntatt. Den absolutte (rå) GFR-verdien vil bli brukt for forsøkspersoner med kroppsoverflater >1,73m2.
• Baseline Hb under de nedre normalgrensene; lymfopeni (<1 000/μL), nøytropeni (<1 500/μL) eller trombocytopeni (blodplater <100 000/μL). Pasienter med lymfopeni er tillatt hvis etterforskeren fastslår at det ikke er noen ekstra risiko og får godkjenning fra en hematolog.
• Forsøkspersoner som har mottatt blodoverføring eller erytropoietin i løpet av de siste 9 månedene, planlegger å motta overføring av røde blodlegemer eller erytropoietin i løpet av studiedeltakelsen eller har tilstander som endrer omsetningen av røde blodlegemer (som talassemi eller anemi).
• Bevis på faktor V-mutasjon eller andre kjente hyperkoagulerbare tilstander
• Enhver koagulopati eller medisinsk tilstand (f.eks. valvulær eller ikke-valvulær atrieflimmer) som krever langvarig antikoagulantbehandling (f.eks. warfarin eller direkte orale antikoagulantia) etter transplantasjon (lavdose aspirinbehandling [325 mg PO] er tillatt) eller personer med et internasjonalt normalisert forhold (INR) >1,5. Bruk av Plavix er kun tillatt i forbindelse med mini-laparotomi-prosedyre på tidspunktet for øytransplantasjon.
• Hyperlipidemi til tross for medisinsk behandling (fastende lavdensitet lipoprotein [LDL] kolesterol >130 mg/dL, behandlet eller ubehandlet; og/eller fastende triglyserider >200 mg/dL).

• Alvorlig samtidig hjertesykdom, preget av noen av disse tilstandene:

  • Nylig hjerteinfarkt (i løpet av siste 6 måneder).
  • Bevis på iskemi på en funksjonell hjerteundersøkelse i løpet av det siste året.
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <50 %.
  • Alvorlig klaffesykdom som krever medisinsk behandling, reparasjon eller erstatning med klaffeprotese.
• Vedvarende forhøyelse av leverfunksjonstester på tidspunktet for studiestart. Vedvarende ASAT, ALAT, ALP, med verdier >1,5 ganger øvre grense for normal eller total bilirubin >1,2 mg/dL, vil ekskludere en person.
• Portal hypertensjon.
• Symptomatisk kolecystolitiasis.
• Aktiv eller kronisk pankreatitt.
• Symptomatisk magesårsykdom.
• Alvorlig uavbrutt diaré, oppkast eller andre gastrointestinale lidelser som potensielt forstyrrer evnen til å absorbere orale medisiner.
• Ukontrollert eller ubehandlet skjoldbruskkjertelsykdom eller binyrebarksvikt. Pasienter med behandlet autoimmun hypotyreose er tillatt dersom de er på stabil behandling i minst 6 måneder.
• Får behandling for en medisinsk tilstand som krever kronisk bruk av systemiske steroider, bortsett fra bruk av ≤5 mg prednison daglig, eller en tilsvarende dose hydrokortison, kun for fysiologisk erstatning.
• Behandling med inhalerte kortikosteroider i en dose som er kjent for å ha systemiske effekter (f.eks. >0,4 mg/dag flutikason).
• Behandling med et hvilket som helst immunsuppressivt regime på tidspunktet for registrering.
• Manglende evne til å seponere andre antidiabetiske medisiner enn insulin ved påmelding.
• Personer som planlegger å bruke hydroksyurea eller andre stoffer (f.eks. urinsyre, xylose, acetaminophen, L-DOPA) som er kjent for å påvirke CGM-nøyaktigheten.
• Bruk av undersøkelsesmidler innen 4 uker etter registrering.
• Administrering med levende svekket(e) vaksine(r) innen 2 måneder etter påmelding.
• For kvinnelige forsøkspersoner: Positiv graviditetstest, for øyeblikket amming eller manglende vilje til å bruke effektive prevensjonstiltak under studiens varighet og 4 måneder etter seponering. For mannlige forsøkspersoner: intensjon om å formere seg under varigheten av studien eller innen 4 måneder etter seponering eller manglende vilje til å bruke effektive prevensjonstiltak. 45) Enhver medisinsk tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil forstyrre sikker deltakelse i rettssaken.