Tolérance aux allotransplantations d'îlots dans le diabète

Critère d'intégration:

• Antécédents cliniques compatibles avec un diabète de type 2 principalement médié par une défaillance des cellules β (PBF-DT2), avec apparition de la maladie entre 31 et 60 ans, < 5 ans entre le diagnostic et l'utilisation de l'insuline, et avec une dépendance à l'insuline pendant ≥ 5 ans à le moment de l'inscription
• Faible masse de cellules β des îlots, indiquée par une réponse aiguë du peptide C à l'arginine IV <1,0 ng/mL
• Faible fonction des cellules β des îlots, définie par un indice de réactivité des cellules β ≤ 10 x 10e-9 min-1, estimée à partir des concentrations plasmatiques de glucose et de peptide C mesurées lors d'un test de tolérance aux repas mixtes en utilisant le modèle oral minimal de peptide C
• Sensibilité à l'insuline partiellement préservée, définie comme SI ≥10 x 10e-5 dL/kg/min par pmol/L, à partir des concentrations plasmatiques de glucose et d'insuline mesurées pendant le MMTT en utilisant le modèle oral minimal.

• Absence d'étiologie auto-immune du diabète (diabète de type 1, diabète auto-immun tardif de l'adulte ou diabète auto-immun sévère), suggérée par la réunion des trois critères suivants :

  1. Aucun parent au premier degré diagnostiqué avec un DT1
  2. Aucun anticorps anti-cellules d'îlots (ICA) détectable et aucun auto-anticorps d'îlots GADA, IA-2A et ZnT8A (un IAA positif seul n'est pas indicatif d'une étiologie auto-immune du diabète chez les individus traités à l'insuline)
  3. Faible score de risque génétique de diabète de type 1 2 (GRS2) < 8
• Implication dans la gestion intensive du diabète définie comme l'autosurveillance des valeurs de glucose, y compris la surveillance continue de la glycémie (CGM) avec l'appareil CGM utilisé au moins 70 % du temps pendant environ 10 jours par mois, et par l'administration de 3 injections d'insuline ou plus. chaque jour ou un traitement par pompe à insuline. Une telle prise en charge doit être sous la direction d'un endocrinologue avec au moins 3 évaluations cliniques au cours des 12 mois précédant l'inscription à l'étude.

• Ne pas atteindre les objectifs glycémiques (ADA 2023) malgré une gestion intensive du diabète, l'observance du patient et la prise en compte des facteurs liés au patient et à la maladie, indiqués par le respect de l'un des critères suivants :

  • Incapacité à atteindre et à maintenir des taux d'HbA1c <8,0 %.
  • Incapacité à atteindre et à maintenir des taux d'HbA1c <7,0 % au cours des 12 mois précédents sans dépenser >1,0 % période d'hypoglycémie de niveau 2 ou d'épisodes hypoglycémiques graves.
  • Au moins un événement hypoglycémique grave inexpliqué (défini comme une neuroglycopénie nécessitant l'intervention active d'un tiers pour le traitement) (Seaquist 2013) ou un schéma d'hypoglycémie inexpliquée et récurrente de niveau 2 (<54 mg/dL) au cours des 12 mois précédents, ou une documentation de Hypoglycémie de niveau 1 (<70 mg/dL) pendant > 8,0 % du temps, ou documentation d'une hypoglycémie de niveau 2 pendant > 2,0 % du temps pendant la période de dépistage.
  • Temps de glucose pendant la journée (de 6 h 00 à 23 h 59) dans la plage (70-180 mg/dL), ≤ 50 %
  • Temps de glucose pendant la journée (de 6 h 00 à 23 h 59) au-dessus de la plage > 250 mg/dL, ≥ 10 %
  • Labilité glycémique marquée caractérisée par de larges variations de la glycémie définie par un indice de labilité diurne (de 6 h 00 à 23 h 59), l'amplitude moyenne de l'excursion glycémique (MAGE) ou le coefficient de variation (CV) du glucose dérivé du CGM supérieur ou égal à le 75e centile dans une cohorte de référence de DT2 au cours de la
• Anglais courant.
• Mentalement stable et capable de se conformer aux procédures du protocole d'étude.
• Utilisation cohérente du CGM pendant au moins 4 semaines avant le dépistage de l'éligibilité à l'étude.
• Volonté d'utiliser le système CGM professionnel fourni par l'étude pendant un minimum de 20 jours consécutifs pendant la période de dépistage avant la greffe et pendant un minimum de 14 jours consécutifs immédiatement après la greffe et tous les 3 mois par la suite avec plus de 70 % d'obtention de données tout au long de l'étude post-transplantation. et conformément aux instructions et la volonté de se conformer aux exigences du système pendant toute la durée de l'étude.
• Disposé et capable de se conformer aux entrées quotidiennes d'un journal d'étude. Le sujet doit démontrer le respect des inscriptions quotidiennes sur le journal entre les visites 2 et 3
• Disposé et capable de se conformer à toutes les visites programmées, plans de traitement, tests de laboratoire, surveillance de la glycémie au doigt et autres procédures d'étude.
• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit, indiquant que le sujet a été informé de tous les aspects de l'essai.

Critère d'exclusion:

• Poids corporel supérieur à 80 kg ou indice de masse corporelle (IMC) > 30 kg/m2
• Besoins en insuline >0,8 unités/kg/jour ou <15 U/jour.
• Dépistage du rapport créatinine-peptide C dans l'urine 120 minutes après le MMTT ≥0,6 nmol/mmol
• HbA1c >9,0 %.
• Sujets présentant une dérégulation glycémique importante, se manifestant par au moins un épisode d'acidocétose diabétique au cours de l'année précédant l'inscription.
• Rétinopathie diabétique proliférative non traitée ou instable.
• Présence ou antécédents d’ulcères du pied ou d’amputations.
• Présence ou antécédents de neuropathie périphérique sévère.
• La présence ou des antécédents d'anticorps anti-HLA réactifs au panel au-dessus du bruit de fond par cytométrie en flux, une compatibilité croisée positive ou la présence ou des antécédents d'anticorps avec une spécificité de donneur démontrée à l'aide des tests Luminex Single Antigen Bead (SAB) avec un MFI > 500 HLA le dépistage des anticorps sera être répété régulièrement pendant la liste d'attente.
• Présence ou antécédents d'anticorps spécifiques du donneur détectés par le test Luminex SAB ou une cytométrie en flux ou un crossmatch de cytotoxicité dépendante du complément (CDC).
• Cellules B mémoire spécifiques HLA du donneur préexistantes détectées par des anticorps HLA spécifiques du donneur via le test Luminex SAB dans les surnageants de culture de lymphocytes du sang périphérique (PBL) receveurs stimulés de manière polyclonale.
• IFN-γ ELISpot indique une sensibilisation préexistante des lymphocytes T par voie directe ou indirecte contre un panel de donneurs (suivie après la première perfusion d'ADL par un test contre un donneur réel en utilisant les PBL de base du patient).
• Une greffe antérieure de cellules d'îlots, de rein, de pancréas et/ou d'une autre cellule ou d'un organe.
• Présence ou antécédents d'infections actives, notamment l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les virus lymphotrophiques à cellules T humaines (HTLV1 et HTLV2) ​​ou la tuberculose. Les sujets présentant des preuves de laboratoire d'une infection active sont exclus même en l'absence de preuves cliniques d'une infection active. Les sujets présentant de légères infections fongiques de la peau et des ongles ne sont pas exclus.
• Dépistage négatif du virus Epstein-Barr (EBV) par détermination des immunoglobulines G (IgG).
• Dépistage négatif du cytomégalovirus (CMV) par détermination des IgG.
• Infection invasive à aspergillus, histoplasmose ou coccidiomycose dans l'année précédant l'inscription.
• Tout antécédent de tumeur maligne, à l'exception d'un carcinome épidermoïde ou basocellulaire complètement réséqué de la peau.
• Sujets masculins présentant une élévation de l'antigène prostatique spécifique (PSA) > 4, sauf si la malignité a été exclue.
• Tension artérielle : SPP >160 mmHg ou DPB >100 mmHg. Les sujets présentant une hypertension bien contrôlée sous ≤2 agents antihypertenseurs ne sont pas exclus.
• Débit de filtration glomérulaire estimé (DFG, à l'aide de l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <80 mL/min/1,73 m2. Végétariens et végétaliens stricts avec un DFG calculé <70 mL/min/1,73 m2 sont exclus. La valeur absolue (brute) du GFR sera utilisée pour les sujets dont la surface corporelle est > 1,73 m2.
• Hb de base inférieure aux limites inférieures de la normale ; lymphopénie (<1 000/μL), neutropénie (<1 500/μL) ou thrombocytopénie (plaquettes <100 000/μL). Les sujets atteints de lymphopénie sont autorisés si l'investigateur détermine qu'il n'y a pas de risque supplémentaire et obtient l'autorisation d'un hématologue.
• Les sujets qui ont reçu une transfusion sanguine ou de l'érythropoïétine au cours des 9 mois précédents, prévoient de recevoir une transfusion de globules rouges ou d'érythropoïétine au cours de leur participation à l'étude ou présentent des conditions qui modifient le renouvellement des globules rouges (comme la thalassémie ou l'anémie).
• Preuve d'une mutation du facteur V ou d'autres états hypercoagulables connus
• Toute coagulopathie ou condition médicale (par exemple, fibrillation auriculaire valvulaire ou non valvulaire) nécessitant un traitement anticoagulant à long terme (par exemple, warfarine ou anticoagulants oraux directs) après la transplantation (un traitement à l'aspirine à faible dose [325 mg PO] est autorisé) ou chez les sujets présentant un ratio international normalisé (INR) >1,5. L'utilisation de Plavix n'est autorisée qu'en association avec une procédure de mini-laparotomie au moment de la transplantation d'îlots.
• Hyperlipidémie malgré un traitement médical (cholestérol à lipoprotéines de basse densité [LDL] à jeun > 130 mg/dL, traité ou non ; et/ou triglycérides à jeun > 200 mg/dL).

• Maladie cardiaque coexistante grave, caractérisée par l'une de ces affections :

  • Infarctus du myocarde récent (au cours des 6 derniers mois).
  • Preuve d'ischémie lors d'un examen cardiaque fonctionnel au cours de la dernière année.
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche <50 %.
  • Maladie valvulaire grave nécessitant une prise en charge médicale, une réparation ou un remplacement par une valve prothétique.
• Élévation persistante des tests de la fonction hépatique au moment de l'entrée à l'étude. AST, ALT, ALP persistants, avec des valeurs > 1,5 fois les limites supérieures de la bilirubine normale ou totale > 1,2 mg/dL, excluront un sujet.
• Hypertension portale.
• Cholécystolithiase symptomatique.
• Pancréatite active ou chronique.
• Ulcère gastroduodénal symptomatique.
• Diarrhée sévère et incessante, vomissements ou autres troubles gastro-intestinaux pouvant interférer avec la capacité d'absorption des médicaments oraux.
• Maladie thyroïdienne ou insuffisance surrénalienne non contrôlée ou non traitée. Les sujets atteints d'hypothyroïdie auto-immune traitée sont autorisés s'ils suivent un traitement stable pendant au moins 6 mois.
• Recevoir un traitement pour une condition médicale nécessitant l'utilisation chronique de stéroïdes systémiques, à l'exception de l'utilisation de ≤ 5 mg de prednisone par jour, ou d'une dose équivalente d'hydrocortisone, à des fins de remplacement physiologique uniquement.
• Traitement par corticostéroïdes inhalés à une dose connue pour avoir des effets systémiques (par exemple > 0,4 ​​mg/jour de fluticasone).
• Traitement avec n'importe quel régime immunosuppresseur au moment de l'inscription.
• Incapacité d'arrêter tout médicament antidiabétique autre que l'insuline lors de l'inscription.
• Sujets qui prévoient d'utiliser au cours de l'étude de l'hydroxyurée ou d'autres substances (par exemple, acide urique, xylose, acétaminophène, L-DOPA) connues pour affecter la précision du CGM.
• Utilisation de tout agent expérimental dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Administration avec un ou plusieurs vaccins vivants atténués dans les 2 mois suivant l'inscription.
• Pour les sujets féminins : test de grossesse positif, allaitement actuellement ou refus d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant la durée de l'étude et 4 mois après l'arrêt. Pour les sujets masculins : intention de procréer pendant la durée de l'étude ou dans les 4 mois suivant l'arrêt ou refus d'utiliser des mesures de contraception efficaces. 45) Toute condition médicale qui, de l'avis de l'enquêteur, nuirait à une participation en toute sécurité à l'essai.