糖尿病胰岛同种异体移植的耐受性

纳入标准：

• 临床病史符合主要由 β 细胞衰竭介导的 2 型糖尿病 (PBF-T2D)，发病年龄为 31 至 60 岁，从诊断到使用胰岛素 <5 年，并且胰岛素依赖时间≥5 年入学时间
• 胰岛 β 细胞质量低，表现为对静脉注射精氨酸的急性 C 肽反应 <1.0 ng/mL
• 胰岛 β 细胞功能低下，定义为 β 细胞反应指数 ≤10 x10e-9 min-1，根据使用口服 C 肽最小模型进行混合膳食耐受试验期间测量的血浆葡萄糖和 C 肽浓度进行估算
• 部分保留胰岛素敏感性，定义为 SI ≥10 x10e-5 dL/kg/min 每 pmol/L，来自 MMTT 期间使用口服最小模型测量的血浆葡萄糖和胰岛素浓度。

• 不存在糖尿病自身免疫病因（1 型糖尿病、成人晚期自身免疫糖尿病或严重自身免疫糖尿病），满足以下三个标准即可表明：

  1. 没有一级亲属被诊断患有 T1D
  2. 未检测到胰岛细胞抗体 (ICA)，也未检测到 GADA、IA-2A 和 ZnT8A 胰岛自身抗体（仅 IAA 阳性并不表明接受胰岛素治疗的个体存在糖尿病的自身免疫病因）
  3. 低 1 型糖尿病遗传风险评分 2 (GRS2) <8
• 参与强化糖尿病管理，定义为自我监测血糖值，包括连续血糖监测 (CGM)，每月至少 70% 的时间使用 CGM 设备，持续约 10 天，并注射 3 次或以上胰岛素每天或胰岛素泵治疗。 此类管理必须在内分泌科医生的指导下进行，并在研究入组前 12 个月内至少进行过 3 次临床评估。

• 尽管强化糖尿病管理、患者依从性并考虑患者和疾病因素，但仍未达到血糖目标 (ADA 2023)，满足以下标准之一即可表明：

  • 无法达到并维持 HbA1c 水平 <8.0%。
  • 在过去 12 个月内，如果支出不超过 1.0%，则无法达到并维持 HbA1c 水平 <7.0% 2 级低血糖或经历严重低血糖发作的时间。
  • 过去 12 个月内至少发生一次无法解释的严重低血糖事件（定义为需要第三方积极干预治疗的神经血糖减少症）（Seaquist 2013）或一种无法解释且反复发生的 2 级低血糖（<54 mg/dL）模式，或有记录在筛选期间，>8.0% 的时间出现 1 级低血糖 (<70 mg/dL)，或>2.0% 的时间记录 2 级低血糖。
  • 白天（上午 0600 点至下午 1159 点）血糖时间范围 (70-180 mg/dL)，≤50%
  • 白天（上午 0600 点至下午 1159 点）葡萄糖时间高于范围 >250 mg/dL，≥10%
  • 明显的血糖不稳定，其特征是血糖大幅波动，定义为白天（上午 0600 点至下午 1159 点）不稳定指数评分、平均血糖波动幅度 (MAGE) 或源自 CGM 的血糖变异系数 (CV) 大于或等于参考 T2D 队列中第 75 个百分位数
• 流利的英语。
• 精神稳定并能够遵守研究方案的程序。
• 在筛选研究资格之前，持续使用 CGM 至少 4 周。
• 愿意在移植前筛选期间至少连续 20 天、移植后立即连续至少连续 14 天以及此后每 3 个月使用研究提供的专业 CGM 系统，并且在整个移植后研究期间获得超过 70% 的数据并按照指示进行操作，并愿意在研究期间遵守系统要求。
• 愿意并且能够遵守学习日记上的每日记录。 受试者必须证明在访问 2 和 3 之间遵守日记中的每日条目
• 愿意并且能够遵守所有预定的就诊、治疗计划、实验室测试、指尖血糖监测和其他研究程序。
• 能够提供书面知情同意书，表明受试者已被告知试验的所有方面。

排除标准：

• 体重超过 80 公斤或体重指数 (BMI) >30 公斤/平方米
• 胰岛素需求 >0.8 单位/公斤/天或 <15 U/天。
• MMTT后120分钟筛查尿C肽肌酐比值≥0.6 nmol/mmol
• 糖化血红蛋白 >9.0%。
• 患有严重血糖失调的受试者，表现为入组前一年至少发生过一次糖尿病酮症酸中毒。
• 未经治疗或不稳定的增殖性糖尿病视网膜病变。
• 足部溃疡或截肢的存在或病史。
• 存在严重周围神经病变或有严重周围神经病变病史。
• 通过流式细胞术、阳性交叉匹配检测出高于背景的小组反应性抗 HLA 抗体的存在或历史，或者使用 Luminex 单抗原珠 (SAB) 检测和 MFI > 500 HLA 抗体筛选证明具有供体特异性的抗体的存在或历史将在等候名单上定期重复。
• 通过 Luminex SAB 测定或流式细胞术或补体依赖性细胞毒性 (CDC) 交叉配血检测到供体特异性抗体的存在或历史。
• 通过 Luminex SAB 测定，在多克隆刺激的受体外周血淋巴细胞 (PBL) 的培养上清液中，通过供体特异性 HLA 抗体检测到预先存在的供体 HLA 特异性记忆 B 细胞。
• IFN-γ ELISpot 表明针对一组供体预先存在的直接或间接途径 T 细胞致敏（在第一次 ADL 输注后，使用患者的基线 PBL 对实际供体进行测定）。
• 先前的胰岛细胞、肾脏、胰腺和/或其他细胞或器官移植。
• 存在或有活动性感染史，包括乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、人类 T 细胞淋巴细胞病毒（HTLV1 和 HTLV2）或结核病。 即使没有活动性感染的临床证据，具有活动性感染实验室证据的受试者也被排除。 不排除患有轻度皮肤和指甲真菌感染的受试者。
• 通过免疫球蛋白 G (IgG) 测定对 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 进行阴性筛查。
• 通过 IgG 测定对巨细胞病毒 (CMV) 进行阴性筛查。
• 入组前一年内患有侵袭性曲霉菌、组织胞浆菌病或球孢子菌病。
• 除完全切除的皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌外，有任何恶性肿瘤病史。
• 前列腺特异性抗原 (PSA) 升高 >4 的男性受试者，除非已排除恶性肿瘤。
• 血压：SPP >160 mmHg 或 DPB >100 mmHg。 不排除使用≤2种抗高血压药物且高血压得到良好控制的受试者。
• 估计肾小球滤过率 (GFR，使用慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 方程 <80 mL/min/1.73 平方米。 严格素食者和纯素食者，计算出的 GFR <70 mL/min/1.73 m2 被排除在外。 绝对（原始）GFR 值将用于体表面积 >1.73m2 的受试者。
• 基线血红蛋白低于正常下限；淋巴细胞减少症（<1,000/μL）、中性粒细胞减少症（<1,500/μL）或血小板减少症（血小板<100,000/μL）。 如果研究者确定不存在额外风险并获得血液学家的许可，则允许患有淋巴细胞减少症的受试者接受研究。
• 在过去 9 个月内接受过输血或促红细胞生成素、计划在参与研究过程中接受红细胞输注或促红细胞生成素或患有改变红细胞周转情况的受试者（例如地中海贫血或贫血）。
• V 因子突变或其他已知高凝状态的证据
• 移植后需要长期抗凝治疗（例如华法林或直接口服抗凝剂）的任何凝血病或医疗状况（例如瓣膜性或非瓣膜性心房颤动）（允许低剂量阿司匹林治疗[325 mg PO]）或患有以下疾病的受试者国际标准化比率 (INR) >1.5。 仅允许在胰岛移植时与小型剖腹手术结合使用波立维。
• 尽管进行了药物治疗，仍出现高脂血症（空腹低密度脂蛋白 [LDL] 胆固醇 >130 mg/dL，治疗或未治疗；和/或空腹甘油三酯 >200 mg/dL）。

• 严重并存的心脏病，具有以下任何一种情况：

  • 最近发生过心肌梗塞（过去 6 个月内）。
  • 去年功能性心脏检查中有缺血的证据。
  • 左心室射血分数<50%。
  • 需要医疗处理、修复或更换人工瓣膜的严重瓣膜疾病。
• 进入研究时肝功能测试持续升高。 持续的 AST、ALT、ALP，其值 > 正常上限的 1.5 倍或总胆红素 > 1.2 mg/dL，将排除受试者。
• 门脉高压。
• 有症状的胆囊结石。
• 活动性或慢性胰腺炎。
• 有症状的消化性溃疡病。
• 严重的持续腹泻、呕吐或其他胃肠道疾病可能会影响吸收口服药物的能力。
• 不受控制或未经治疗的甲状腺疾病或肾上腺功能不全。 已接受治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症的受试者如果稳定治疗至少 6 个月，则可以接受治疗。
• 接受需要长期使用全身类固醇的医疗状况的治疗，但每日使用 ≤ 5 mg 泼尼松或同等剂量的氢化可的松（仅用于生理替代）除外。
• 以已知具有全身作用的剂量吸入皮质类固醇进行治疗（例如，>0.4 mg/天氟替卡松）。
• 入组时接受任何免疫抑制方案治疗。
• 入组时无法停用胰岛素以外的任何抗糖尿病药物。
• 计划在研究期间使用羟基脲或其他已知会影响 CGM 准确性的物质（例如尿酸、木糖、对乙酰氨基酚、左旋多巴）的受试者。
• 入组后 4 周内使用任何研究药物。
• 入组后 2 个月内接种减毒活疫苗。
• 对于女性受试者：妊娠试验呈阳性，目前正在哺乳，或在研究期间和停药后 4 个月内不愿意使用有效的避孕措施。 对于男性受试者：在研究期间或终止后4个月内有意生育或不愿意使用有效的避孕措施。 45) 研究者认为会干扰安全参与试验的任何健康状况。