Tolerance over for ø-allotransplantationer ved diabetes

Inklusionskriterier:

• Klinisk anamnese kompatibel med overvejende β-cellesvigt-medieret type 2-diabetes (PBF-T2D), med sygdomsdebut ved 31 til 60 års alderen, <5 år fra diagnose til insulinbrug og med insulinafhængighed i ≥5 år kl. tidspunktet for tilmelding
• Lav ø-β-cellemasse, angivet ved akut C-peptidrespons på IV arginin på <1,0 ng/ml
• Lav ø-β-cellefunktion, defineret ved β-celleresponsivitetsindeks ≤10 x10e-9 min-1, estimeret ud fra plasmaglucose- og C-peptidkoncentrationer målt under en blandet måltidstolerancetest ved at bruge den orale C-peptid-minimalmodel
• Delvist bevaret insulinfølsomhed, defineret som SI ≥10 x10e-5 dL/kg/min pr. pmol/L, fra plasmaglucose- og insulinkoncentrationer målt under MMTT ved brug af den orale minimalmodel.

• Fravær af autoimmun ætiologi for diabetes (type 1 diabetes, sen autoimmun diabetes hos voksne eller svær autoimmun diabetes), foreslået ved at opfylde følgende tre kriterier:

  1. Ingen førstegradsslægtning diagnosticeret med T1D
  2. Ingen påviselige ø-celle-antistoffer (ICA) og ingen GADA-, IA-2A- og ZnT8A-ø-autoantistoffer (positiv IAA alene er ikke indikativ for autoimmun ætiologi af diabetes hos insulinbehandlede individer)
  3. Lav type 1-diabetes genetisk risikoscore 2 (GRS2) på <8
• Inddragelse i intensiv diabetesbehandling defineret som selvmonitorering af glukoseværdier, herunder kontinuerlig glukosemonitorering (CGM), hvor CGM-enheden bruges mindst 70 % af tiden i ca. 10 dage om måneden, og ved administration af 3 eller flere insulininjektioner hver dag eller insulinpumpebehandling. En sådan behandling skal være under ledelse af en endokrinolog med mindst 3 kliniske evalueringer i løbet af de 12 måneder forud for studietilmelding.

• Ikke opfyldelse af glykæmiske mål (ADA 2023) på trods af intensiv diabetesbehandling, patientcompliance og hensyntagen til patient- og sygdomsfaktorer, angivet ved at opfylde et af følgende kriterier:

  • Manglende evne til at opnå og opretholde HbA1c-niveauer <8,0 %.
  • Manglende evne til at opnå og opretholde HbA1c-niveauer <7,0 % i de foregående 12 måneder uden at bruge >1,0 % tid i niveau 2 hypoglykæmi eller oplever alvorlige hypoglykæmiske episoder.
  • Mindst én uforklarlig alvorlig hypoglykæmisk hændelse (defineret som neuroglykæmi, der kræver aktiv intervention til behandling fra en tredjepart) (Seaquist 2013) eller et mønster af uforklaret og tilbagevendende niveau 2-hypoglykæmi (<54 mg/dL) inden for de foregående 12 måneder, eller dokumentation af Niveau 1 hypoglykæmi (<70 mg/dL) i >8,0 % af tiden eller dokumentation for niveau 2 hypoglykæmi i >2,0 % af tiden i screeningsperioden.
  • Dagtid (0600 til 1159) glukosetid i området (70-180 mg/dL), ≤50 %
  • Dagtid (0600 til 1159) glukosetid over interval >250 mg/dL, ≥10 %
  • Markeret glykæmisk labilitet karakteriseret ved store udsving i blodsukker defineret ved en dagtimer (0600 til 1159 pm) labilitetsindeksscore, gennemsnitlig amplitude af glykæmisk ekskursion (MAGE) eller glukosevariationskoefficient (CV) afledt af CGM større end eller lig med den 75. percentil i en reference T2D-kohorte i løbet af
• Flydende engelsk.
• Mentalt stabil og i stand til at overholde procedurerne i undersøgelsesprotokollen.
• Konsekvent brug af CGM i mindst 4 uger før screening for undersøgelsesberettigelse.
• Villighed til at bruge det studie-leverede professionelle CGM-system i minimum 20 på hinanden følgende dage i løbet af prætransplantationsscreeningsperioden og i minimum 14 på hinanden følgende dage umiddelbart efter transplantation og hver 3. måned derefter med mere end 70 % dataindhentning gennem hele posttransplantationsundersøgelsen, op og som instrueret og vilje til at overholde systemkrav i hele studiets varighed.
• Villig og i stand til at overholde daglige optegnelser på en studiedagbog. Forsøgspersonen skal demonstrere overholdelse af daglige noteringer i dagbogen mellem besøg 2 og 3
• Villig og i stand til at overholde alle planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests, overvågning af blodsukker i fingerspidserne og andre undersøgelsesprocedurer.
• Evne til at give skriftligt informeret samtykke, hvilket angiver, at forsøgspersonen er blevet informeret om alle aspekter af forsøget.

Ekskluderingskriterier:

• Kropsvægt mere end 80 kg eller kropsmasseindeks (BMI) >30 kg/m2
• Insulinbehov >0,8 enheder/kg/dag eller <15 E/dag.
• Screening af urin C-peptid kreatinin ratio 120 minutter efter MMTT ≥0,6 nmol/mmol
• HbA1c >9,0 %.
• Personer med betydelig glykæmisk dysregulering, manifesteret ved mindst én episode af diabetisk ketoacidose i året før indskrivning.
• Ubehandlet eller ustabil proliferativ diabetisk retinopati.
• Tilstedeværelse eller historie af fodsår eller amputationer.
• Tilstedeværelse eller historie af svær perifer neuropati.
• Tilstedeværelse eller historie af panelreaktive anti-HLA-antistoffer over baggrund ved flowcytometri, positiv krydsmatch eller tilstedeværelse eller historie af antistoffer med påvist donorspecificitet ved brug af Luminex Single Antigen Bead (SAB)-assays med en MFI >500 HLA-antistofscreening vil gentages regelmæssigt på venteliste.
• Tilstedeværelse eller historie af donorspecifikke antistoffer påvist ved Luminex SAB-assay eller en flowcytometri eller komplementafhængig cytotoksicitet (CDC) krydsmatch.
• Præ-eksisterende donor-HLA-specifikke hukommelses-B-celler detekteret af donorspecifikke HLA-antistoffer via Luminex SAB-assay i kultursupernatanter af polyklonalt stimulerede perifere modtagerblodlymfocytter (PBL'er).
• IFN-γ ELISspot, der indikerer allerede eksisterende direkte eller indirekte pathway T-cellesensibilisering mod et panel af donorer (efterfulgt efter første ADL-infusion ved assay mod faktisk donor ved brug af patientens baseline PBL'er).
• En tidligere øcelle, nyre, bugspytkirtel og/eller en anden celle- eller organtransplantation.
• Tilstedeværelse eller historie af aktive infektioner, herunder hepatitis B, hepatitis C, humant immundefektvirus (HIV), humane T-celle lymfotrofe vira (HTLV1 og HTLV2) ​​eller tuberkulose. Forsøgspersoner med laboratoriebevis for aktiv infektion er udelukket selv i fravær af klinisk evidens for aktiv infektion. Personer med milde hud- og neglesvampeinfektioner er ikke udelukket.
• Negativ screening for Epstein-Barr-virus (EBV) ved immunglobulin G (IgG) bestemmelse.
• Negativ screening for cytomegalovirus (CMV) ved IgG-bestemmelse.
• Invasiv aspergillus-, histoplasmose- eller coccidiomycosis-infektion inden for et år før tilmelding.
• Enhver anamnese med malignitet med undtagelse af fuldstændigt resekeret plade- eller basalcellekarcinom i huden.
• Mandlige forsøgspersoner med forhøjelse af prostataspecifikt antigen (PSA) >4, medmindre malignitet er blevet udelukket.
• Blodtryk: SPP >160 mmHg eller DPB >100 mmHg. Personer med velkontrolleret hypertension på ≤2 antihypertensiva er ikke udelukket.
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR, ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligning <80 mL/min/1,73 m2. Strenge vegetarer og veganere med en beregnet GFR <70 mL/min/1,73 m2 er undtaget. Den absolutte (rå) GFR-værdi vil blive brugt for forsøgspersoner med kropsoverfladearealer >1,73m2.
• Baseline Hb under de nedre normale grænser; lymfopeni (<1.000/μL), neutropeni (<1.500/μL) eller trombocytopeni (blodplader <100.000/μL). Forsøgspersoner med lymfopeni er tilladt, hvis investigator fastslår, at der ikke er nogen yderligere risiko og opnår klaring fra en hæmatolog.
• Forsøgspersoner, der har modtaget en blodtransfusion eller erythropoietin i de foregående 9 måneder, planlægger at modtage en transfusion af røde blodlegemer eller erythropoietin i løbet af studiedeltagelsen eller har tilstande, der ændrer omsætningen af ​​røde blodlegemer (såsom thalassæmi eller anæmi).
• Bevis på faktor V-mutation eller andre kendte hyperkoagulerbare tilstande
• Enhver koagulopati eller medicinsk tilstand (f.eks. valvulær eller ikke-valvulær atrieflimren), der kræver langvarig antikoagulantbehandling (f.eks. warfarin eller direkte orale antikoagulantia) efter transplantation (lavdosis aspirinbehandling [325 mg PO] er tilladt) eller personer med en international normaliseret ratio (INR) >1,5. Anvendelse af Plavix er kun tilladt i forbindelse med mini-laparotomiprocedure på tidspunktet for øtransplantation.
• Hyperlipidæmi på trods af medicinsk behandling (fastende low-density lipoprotein [LDL] kolesterol >130 mg/dL, behandlet eller ubehandlet; og/eller fastende triglycerider >200 mg/dL).

• Alvorlig sideløbende hjertesygdom, karakteriseret ved en af ​​disse tilstande:

  • Nylig myokardieinfarkt (inden for de seneste 6 måneder).
  • Bevis på iskæmi på en funktionel hjerteundersøgelse inden for det sidste år.
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion <50%.
  • Alvorlig klapsygdom, der kræver medicinsk behandling, reparation eller udskiftning med ventilprotese.
• Vedvarende forhøjelse af leverfunktionstests på tidspunktet for studiestart. Vedvarende ASAT, ALAT, ALP, med værdier >1,5 gange øvre grænser for normal eller total bilirubin >1,2 mg/dL, vil udelukke en patient.
• Portal hypertension.
• Symptomatisk kolecystolithiasis.
• Aktiv eller kronisk pancreatitis.
• Symptomatisk mavesår.
• Alvorlig vedvarende diarré, opkastning eller andre gastrointestinale lidelser, der potentielt forstyrrer evnen til at absorbere oral medicin.
• Ukontrolleret eller ubehandlet skjoldbruskkirtelsygdom eller binyrebarkinsufficiens. Personer med behandlet autoimmun hypothyroidisme er tilladt, hvis de er i stabil behandling i mindst 6 måneder.
• Modtagelse af behandling for en medicinsk tilstand, der kræver kronisk brug af systemiske steroider, bortset fra brug af ≤5 mg prednison dagligt eller en tilsvarende dosis hydrocortison, kun til fysiologisk erstatning.
• Behandling med inhalerede kortikosteroider i en dosis, der vides at have systemiske virkninger (f.eks. >0,4 mg/dag fluticason).
• Behandling med ethvert immunsuppressivt regime på tidspunktet for indskrivning.
• Manglende evne til at seponere anden antidiabetisk medicin end insulin ved tilmelding.
• Forsøgspersoner, der planlægger at bruge hydroxyurinstof eller andre stoffer (f.eks. urinsyre, xylose, acetaminophen, L-DOPA), som er kendt for at påvirke CGM-nøjagtigheden.
• Brug af eventuelle undersøgelsesmidler inden for 4 uger efter tilmelding.
• Administration med levende svækket vaccine(r) inden for 2 måneder efter tilmelding.
• For kvindelige forsøgspersoner: Positiv graviditetstest, amning i øjeblikket eller manglende vilje til at bruge effektive præventionsmidler i hele undersøgelsens varighed og 4 måneder efter seponering. For mandlige forsøgspersoner: intention om at formere sig under undersøgelsens varighed eller inden for 4 måneder efter seponering eller manglende vilje til at bruge effektive præventionsmidler. 45) Enhver medicinsk tilstand, der efter efterforskerens mening vil forstyrre sikker deltagelse i forsøget.