Tolerance k allotransplantacím ostrůvků u diabetu

Kritéria pro zařazení:

• Klinická anamnéza kompatibilní s převážně diabetem typu 2 zprostředkovaným selháním β-buněk (PBF-T2D), s nástupem onemocnění ve věku 31 až 60 let, <5 let od diagnózy do použití inzulínu a se závislostí na inzulínu po dobu ≥ 5 let v čas zápisu
• Nízká hmota β-buněk ostrůvků, indikovaná akutní reakcí C-peptidu na IV arginin <1,0 ng/ml
• Nízká funkce β-buněk ostrůvků, definovaná indexem citlivosti β-buněk ≤10 x10e-9 min-1, odhadnutá z koncentrací glukózy a C-peptidu v plazmě měřených během testu tolerance smíšeného jídla pomocí orálního modelu minimálního C-peptidu
• Částečně zachovaná citlivost na inzulín, definovaná jako SI ≥10 x10e-5 dl/kg/min na pmol/l, z koncentrací glukózy v plazmě a inzulínu měřených během MMTT pomocí orálního minimálního modelu.

• Absence autoimunitní etiologie diabetu (diabetes 1. typu, pozdní autoimunitní diabetes u dospělých nebo těžký autoimunitní diabetes), naznačující splnění následujících tří kritérií:

  1. Žádný příbuzný prvního stupně s diagnózou T1D
  2. Žádné detekovatelné protilátky z ostrůvkových buněk (ICA) a žádné autoprotilátky GADA, IA-2A a ZnT8A (samotné pozitivní IAA neindikují autoimunitní etiologii diabetu u jedinců léčených inzulínem)
  3. Nízké skóre genetického rizika diabetu 1. typu 2 (GRS2) <8
• Zapojení do intenzivní léčby diabetu definované jako vlastní monitorování hodnot glukózy, včetně nepřetržitého monitorování glukózy (CGM) s použitím zařízení CGM alespoň 70 % času po dobu přibližně 10 dnů v měsíci a podáváním 3 nebo více injekcí inzulínu každý den nebo terapii inzulínovou pumpou. Takový management musí být pod vedením endokrinologa s alespoň 3 klinickými hodnoceními během 12 měsíců před zařazením do studie.

• Nesplnění glykemických cílů (ADA 2023) navzdory intenzivní léčbě diabetu, komplianci pacienta a zvážení faktorů pacienta a onemocnění, indikované splněním jednoho z následujících kritérií:

  • Neschopnost dosáhnout a udržet hladiny HbA1c < 8,0 %.
  • Neschopnost dosáhnout a udržet hladiny HbA1c < 7,0 % v předchozích 12 měsících bez vynaložení > 1,0 % čas v hypoglykémii úrovně 2 nebo prožívání závažných hypoglykemických epizod.
  • Alespoň jedna nevysvětlitelná těžká hypoglykemická příhoda (definovaná jako neuroglykopenie vyžadující aktivní zásah pro léčbu třetí stranou) (Seaquist 2013) nebo vzor nevysvětlené a opakující se hypoglykémie úrovně 2 (<54 mg/dl) v předchozích 12 měsících nebo dokumentace Hypoglykémie úrovně 1 (<70 mg/dl) po >8,0 % času nebo dokumentace hypoglykémie úrovně 2 po >2,0 % času během období screeningu.
  • Denní (0600 až 1159 hodin) čas glukózy v rozsahu (70-180 mg/dl), ≤50 %
  • Denní (0600 až 1159) čas glukózy nad rozsahem >250 mg/dl, ≥10 %
  • Výrazná glykemická labilita charakterizovaná širokými výkyvy hladiny glukózy v krvi, definovanou skóre indexu lability během dne (0600 až 1159 hodin), střední amplitudou glykemické odchylky (MAGE) nebo variačním koeficientem glukózy (CV) odvozeným z CGM větším nebo rovným 75. percentil v referenční kohortě T2D během
• Plynně v angličtině.
• Psychicky stabilní a schopný dodržovat postupy protokolu studie.
• Důsledné používání CGM po dobu alespoň 4 týdnů před screeningem způsobilosti ke studii.
• Ochota používat profesionální systém CGM poskytnutý ve studii po dobu minimálně 20 po sobě jdoucích dnů během období předtransplantačního screeningu a po dobu minimálně 14 po sobě jdoucích dnů bezprostředně po transplantaci a poté každé 3 měsíce s více než 70% získáním dat v průběhu potransplantační studie. podle pokynů a ochotu dodržovat systémové požadavky po dobu trvání studie.
• Ochota a schopnost dodržovat každodenní záznamy ve studijním deníku. Subjekt musí prokázat dodržování denních záznamů v deníku mezi návštěvami 2 a 3
• Ochota a schopnost dodržet všechny plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy, monitorování glykémie z prstu a další studijní postupy.
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas s uvedením, že subjekt byl informován o všech aspektech studie.

Kritéria vyloučení:

• Tělesná hmotnost vyšší než 80 kg nebo index tělesné hmotnosti (BMI) >30 kg/m2
• Potřeba inzulínu >0,8 jednotek/kg/den nebo <15 jednotek/den.
• Screening poměru C-peptid kreatininu v moči 120 minut po MMTT ≥0,6 nmol/mmol
• HbA1c >9,0 %.
• Subjekty se podstatnou glykemickou dysregulací, projevující se alespoň jednou epizodou diabetické ketoacidózy v roce před zařazením.
• Neléčená nebo nestabilní proliferativní diabetická retinopatie.
• Přítomnost nebo anamnéza vředů na nohou nebo amputací.
• Přítomnost nebo anamnéza závažné periferní neuropatie.
• Přítomnost nebo historie panelově reaktivních anti-HLA protilátek nad pozadím pomocí průtokové cytometrie, pozitivní křížová zkouška nebo přítomnost nebo historie protilátek s prokázanou dárcovskou specifitou pomocí testů Luminex Single Antigen Bead (SAB) s MFI >500 HLA screeningem protilátek bude pravidelně opakovat na čekací listině.
• Přítomnost nebo anamnéza dárcovských specifických protilátek detekovaných testem Luminex SAB nebo průtokovou cytometrií nebo křížovým testem cytotoxicity závislé na komplementu (CDC).
• Preexistující HLA-specifické paměťové B buňky dárce detekované dárcovskými HLA protilátkami pomocí testu Luminex SAB v kultivačních supernatantech polyklonálně stimulovaných lymfocytů periferní krve příjemce (PBL).
• IFN-y ELISpot svědčící o již existující přímé nebo nepřímé senzibilizaci T-buněk proti panelu dárců (následovalo po první infuzi ADL testem proti skutečnému dárci s použitím pacientových výchozích PBL).
• Předchozí transplantace buněk ostrůvků, ledvin, slinivky břišní a/nebo jiné buňky nebo orgánu.
• Přítomnost nebo historie aktivních infekcí, včetně hepatitidy B, hepatitidy C, viru lidské imunodeficience (HIV), lymfotrofických virů lidských T-buněk (HTLV1 a HTLV2) ​​nebo tuberkulózy. Subjekty s laboratorním průkazem aktivní infekce jsou vyloučeny i v případě nepřítomnosti klinického průkazu aktivní infekce. Subjekty s mírnými plísňovými infekcemi kůže a nehtů nejsou vyloučeny.
• Negativní screening na virus Epstein-Barrové (EBV) stanovením imunoglobulinu G (IgG).
• Negativní screening na cytomegalovirus (CMV) stanovením IgG.
• Invazivní aspergilus, histoplazmóza nebo infekce kokcidiomykózy během jednoho roku před zařazením.
• Jakákoli malignita v anamnéze kromě kompletně resekovaného spinocelulárního nebo bazaliomu kůže.
• Muži se zvýšením prostatického specifického antigenu (PSA) > 4, pokud nebyla vyloučena malignita.
• Krevní tlak: SPP >160 mmHg nebo DPB >100 mmHg. Subjekty s dobře kontrolovanou hypertenzí na ≤ 2 antihypertenzních látkách nejsou vyloučeny.
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR, s použitím rovnice Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)) <80 ml/min/1,73 m2. Přísní vegetariáni a vegani s vypočtenou GFR <70 ml/min/1,73 m2 jsou vyloučeny. Absolutní (surová) hodnota GFR bude použita pro subjekty s povrchem těla >1,73 m2.
• Výchozí Hb pod spodní hranicí normálu; lymfopenie (<1 000/μL), neutropenie (<1 500/μL) nebo trombocytopenie (trombocyty <100 000/μL). Subjekty s lymfopenií jsou povoleny, pokud zkoušející určí, že neexistuje žádné další riziko a získá povolení od hematologa.
• Subjekty, které v předchozích 9 měsících dostaly krevní transfuzi nebo erytropoetin, plánují v průběhu účasti ve studii dostat transfuzi červených krvinek nebo erytropoetin nebo mají stavy, které mění obrat červených krvinek (jako je talasémie nebo anémie).
• Důkazy o mutaci faktoru V nebo jiných známých hyperkoagulačních stavech
• Jakákoli koagulopatie nebo zdravotní stav (např. chlopenní nebo nevalvulární fibrilace síní) vyžadující dlouhodobou antikoagulační léčbu (např. warfarin nebo přímá perorální antikoagulancia) po transplantaci (léčba nízkou dávkou aspirinu [325 mg PO] je povolena) nebo pacienti s mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,5. Použití Plavixu je povoleno pouze ve spojení s minilaparotomickým postupem v době transplantace ostrůvků.
• Hyperlipidémie navzdory medikamentózní léčbě (na lačno lipoprotein s nízkou hustotou [LDL] cholesterol > 130 mg/dl, léčený nebo neléčený; a/nebo triglyceridy nalačno > 200 mg/dl).

• Těžké souběžné onemocnění srdce, charakterizované kterýmkoli z těchto stavů:

  • Nedávný infarkt myokardu (během posledních 6 měsíců).
  • Průkaz ischemie na funkčním kardiologickém vyšetření v posledním roce.
  • Ejekční frakce levé komory <50 %.
  • Závažné onemocnění chlopní vyžadující lékařskou péči, opravu nebo náhradu za protetickou chlopeň.
• Trvalé zvýšení jaterních funkčních testů v době vstupu do studie. Přetrvávající AST, ALT, ALP s hodnotami >1,5násobku horní hranice normálního nebo celkového bilirubinu >1,2 mg/dl vyloučí subjekt.
• Portální hypertenze.
• Symptomatická cholecystolitiáza.
• Aktivní nebo chronická pankreatitida.
• Symptomatická vředová choroba.
• Těžký neustupující průjem, zvracení nebo jiné gastrointestinální poruchy potenciálně narušující schopnost absorbovat perorální léky.
• Nekontrolované nebo neléčené onemocnění štítné žlázy nebo nedostatečnost nadledvin. Subjekty s léčenou autoimunitní hypotyreózou jsou povoleny, pokud jsou na stabilní léčbě po dobu alespoň 6 měsíců.
• Přijímání léčby pro zdravotní stav vyžadující chronické užívání systémových steroidů, s výjimkou užívání ≤5 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávky hydrokortizonu pouze pro fyziologickou náhradu.
• Léčba inhalačními kortikosteroidy v dávce, o které je známo, že má systémové účinky (např. >0,4 mg/den flutikasonu).
• Léčba jakýmkoli imunosupresivním režimem v době zařazení.
• Neschopnost přerušit jakoukoli antidiabetickou medikaci kromě inzulínu při zařazení.
• Subjekty, které plánují používat během studie hydroxymočovinu nebo jiné látky (např. kyselinu močovou, xylózu, acetaminofen, L-DOPA), o kterých je známo, že ovlivňují přesnost CGM.
• Použití jakýchkoliv zkoumaných látek do 4 týdnů od zařazení.
• Podání živé atenuované vakcíny (vakcín) do 2 měsíců od zařazení.
• Pro ženy: Pozitivní těhotenský test, současné kojení nebo neochota používat účinná antikoncepční opatření po dobu trvání studie a 4 měsíce po přerušení. Pro mužské subjekty: úmysl rozmnožit se během trvání studie nebo do 4 měsíců po přerušení nebo neochota používat účinná antikoncepční opatření. 45) Jakýkoli zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího naruší bezpečnou účast v hodnocení.