ZEN003694 転移性または再発性固形腫瘍患者におけるニラパリブとの併用
転移性または再発性固形腫瘍患者を対象とした、BET阻害剤ZEN003694とPARP阻害剤ニラパリブの併用の第I相試験
調査の概要
詳細な説明
PARPi は、特に HR 経路に欠陥がある患者において、一本鎖 DNA 切断の修復を阻害し、二本鎖 DNA 切断を引き起こします。 PARPは卵巣がんにおいて広く研究されており、2～3回の化学療法を受けた生殖細胞系列または体細胞性BRCA変異卵巣がんの患者に対して承認されています。 PARPisは、プラチナベースの治療に対する部分的または完全な反応後の第一選択および再発卵巣がんの維持療法としても承認されています。 PARPi は BRCA 変異癌で顕著な活性を示しますが、BRCA 野生型 HRD 陰性卵巣癌では活性が低くなります。 卵巣がんの約 18 ～ 24% には体細胞または生殖細胞系列の BRCA 変異があり、50% には相同組換え (HR) 経路の変化があります。
さらに、PARPi 療法は PARPi 耐性と関連していることがよくあります。 したがって、PARPi耐性卵巣癌におけるPARPi耐性を逆転させ、PARPiに対する反応を強化する必要がある。 最近、重要な前臨床証拠により、BETi がいくつかの HR 遺伝子の転写の下方制御を通じて PARPi と相乗作用することが示されました。 BETiはHRを抑制し、非相同末端結合を促進し、それによってHRに富む癌細胞をPARP阻害に対して感作させる可能性があると仮説が立てられており、またBETiはPARPi耐性を逆転させることが記載されている。 この仮説を検証するために、この第 I 相試験では再発または転移性固形がんを対象にニラパリブと ZEN003694 の併用を試験します。
研究の種類
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15213
- UPMC Magee Womens Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ステータス 0 または 1
- 標準治療で進行した、または標準治療が存在しない再発または転移性固形腫瘍が病理学的に記録されている。
- 過去のPARPi療法は許可されています
- 過去に受けたがん治療レジメンは5回までで、そのうち最大4回は細胞傷害性化学療法またはPARPi含有レジメンなどのDNA損傷剤であった
- RECIST 1.1 に基づく測定可能な疾患
- BRCA1/2のステータスがわかっている、または検査を受ける意思がある
- スクリーニング時の適切な検査パラメータ
- 授乳中でない女性患者、妊娠中または出産の可能性のある女性患者、永久不妊患者、または閉経後（別の医学的原因がない限り月経が少なくとも1年間なく、FSHレベルが閉経後の範囲にある）の女性患者を治療した。
- カプセルを飲み込み、研究手順に従う能力
- 研究手順を開始する前にインフォームドコンセントフォームに署名する能力。
- 以前に脳転移と診断された患者は、治療を完了し、研究登録前に放射線療法または手術の急性影響から回復し、これらの転移に対するコルチコステロイド治療を少なくとも4週間中止し、脳転移の証拠があり神経学的に安定している場合に適格である。 6か月間病気の進行がありません。
除外基準:
- 治療範囲が狭いCYP3A4またはCYP1A2の基質の強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬剤の現在または使用が予定されている。 強力な阻害剤、誘導剤、または基質は、治験薬の最初の投与の少なくとも7日前に中止しなければなりません。
- -治験薬の最初の投与前の7日以内、または治験中に強力なP-gp阻害剤を現在または使用予定。
- 経口第Xa因子阻害剤（リバーロキサバン、アピキサバン、ベトリキサバン、エドキサバン、オタミキサバン、レタキサバン、エリバクサバン）および第IIa因子阻害剤（ダビガトラン）の使用。 低分子量ヘパリンは許可されています
- 骨髄の >25% への放射線照射
- -治験薬の初回投与後6週間以内の骨標的放射性核種による治療
- 以前に治験中のBET阻害剤の投与を受けている（Zenithの薬剤、ZEN003694を使用した研究への以前の参加を含む）
- QTcF 間隔 > 470 ミリ秒
- 脱毛症、疲労、グレード2の神経障害を除く、以前の治療に関連した毒性からの回復が不十分
- 治癒していない創傷、潰瘍、または骨折（既存の病理学的骨病変によって引き起こされた病理学的骨折は含まれません）
- -治験治療開始前の少なくとも6か月間、脳転移が適切に治療されていない、および/または臨床的に安定していない（治験責任医師の裁量による）。
- 既知の心機能障害、または制御不能な上室性不整脈、治療を必要とする心室性不整脈、うっ血性心不全などの臨床的に重大な心疾患（ニューヨーク心臓協会の機能クラスIIIまたはIV）
- -治験薬の初回投与前6か月以内に心筋梗塞または不安定狭心症を患っている
- 既知の骨髄異形成症候群
- 制御されていない肺疾患、活動性の中枢神経系疾患、全身療法を必要とする活動性の制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染症、または安全性や患者の治療への参加を危うくする可能性のあるその他の状態など、その他の臨床的に重大な併存疾患。勉強
- ZEN003694 またはニラパリブの吸収を大きく変える可能性がある胃腸機能障害
- -治験参加時に治療を必要とする他の既知の活動性がん、または治験薬開始前3年以内に進行したまたは治療が必要ながん（皮膚基底細胞がん、扁平上皮がん、または上皮内子宮頸がんを除く）
- PRES との過去の履歴
- カプセル製剤中のタートラジンなどの賦形剤のいずれかに対する活性物質に対する過敏症。
- 適切な治療にもかかわらず高血圧が適切にコントロールされていない患者。
感染歴（スクリーニング検査は不要）：ヒト免疫不全ウイルス。 B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性として定義される現在進行中の疾患を有するB型肝炎ウイルス。以前に治療を受けていて、以下の状況を除いてウイルス量が検出されない限り、または C 型肝炎ウイルス。
- 登録後6か月以内にウイルス量が検出されず、効果的な抗レトロウイルス療法を受けているHIV感染患者がこの試験の対象となる。
- B 型肝炎（B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反応性と定義される）または活動性 C 型肝炎ウイルス（HCV RNA [定性的] が検出されると定義される）感染歴が既知の患者は、以下の場合に含めることが許可されます。 安定用量の参加者抗ウイルス療法の効果、HBV ウイルス量が定量限界未満。 HCV ウイルス量が定量限界を下回っている。
- -治験薬の初回投与前4週間以内に診断手術、歯科手術、ステント留置術以外の大手術を受けた患者
- 別の臨床治験への同時参加
- 治験責任医師が患者の参加を完了すること、または治験スケジュールに従うことを妨げると判断するその他の理由
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ニラパリブ
ZEN003694: 経口カプセル - 開始用量 36 mg 28 日サイクルで 1 日 1 回経口投与される mTPI-2/キーボード設計に従って、用量を 48 mg に増量 ニラパリブ: 経口錠剤 - 開始用量 100 mg mTPI-2/キーボード設計に従って、ZEN003694 と同時に 1 日 1 回投与されるため、用量を 200 mg に増量 |
ブロモドメイン末端阻害剤 (BETi) は、ブロモドメインおよび末端末端 (BET) と呼ばれるタンパク質のグループをブロックし、腫瘍増殖に対する NSD3 の影響を打ち消す可能性があります。
上皮性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんの治療に使用される抗がん剤（PARP 阻害剤）。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療関連の有害事象 (AE) および重篤な有害事象 (SAE)
時間枠：最長 36 か月 (研究対象者)
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National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE)、バージョン 5.0 に基づく有害事象 (AE) の頻度と重症度。
各毒性タイプの最大グレードが各患者について記録されます。
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最長 36 か月 (研究対象者)
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最大耐量 (MTD) / 推奨フェーズ 2 用量 (RP2D)
時間枠：最長 12 か月 (研究対象集団)
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用量制限毒性（DLT）（治療中止につながるAE）の頻度。 mTPI-2/キーボード設計は、ベイズ間隔の線量決定設計です。 この併用療法の MTD の目標毒性率は、許容可能な毒性確率間隔 (0.25、0.35) で 0.30 と定義されています。 MTD は、目標毒性率に最も近い用量推定値に基づいて選択され、推奨される第 II 相用量は、MTD と利用可能なすべての安全性および PK データに基づいて決定されます。 |
最長 12 か月 (研究対象集団)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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薬物動態学 (PK)
時間枠：最大30日間
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ZEN003694とニラパリブの併用で治療された患者から採取された血液中の最大観察濃度（Cmax）。
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最大30日間
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薬力学 (PD)
時間枠：最大30日間
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ZEN003694とニラパリブを併用して治療した患者から採取した血液の血清濃度-時間曲線下面積(AUC)。
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最大30日間
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RECIST 1.1による客観的奏効率（ORR）
時間枠：最長6歳（研究対象者）
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各用量レベルで、RECIST v1.1ごとにCRまたはPRの最良の反応を達成した参加者の割合。
完全奏効 (CR): すべての標的病変の消失。
病理学的リンパ節（標的か非標的かにかかわらず）は、短軸が 10 mm 未満に縮小していなければなりません。
部分応答 (PR): ベースラインの合計直径を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少します。
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最長6歳（研究対象者）
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反応期間
時間枠：最長6歳（研究対象者）
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RECIST v1.1 に基づく完全寛解 (CR) または部分寛解 (PR) (どちらか最初に記録された方) に達した患者の治療開始から疾患の進行または死亡までの時間。
完全奏効 (CR): すべての標的病変の消失。
病理学的リンパ節（標的か非標的かにかかわらず）は、短軸が 10 mm 未満に縮小していなければなりません。
部分応答 (PR): ベースラインの合計直径を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少します。
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最長6歳（研究対象者）
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：最長6歳（研究対象者）
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治療開始から病気の進行または何らかの原因による死亡日までの月数の中央値。
RECISIT v1.1 による: 進行性疾患 (PD): 対象病変の直径の合計が 20% 以上増加し、研究上の最小の合計を参照として採用します (研究上の最小の場合、これにはベースラインの合計が含まれます)。
合計は、絶対的な増加が 5 mm 以上であることも証明する必要があります。
新たな病変が 1 つ以上出現すると、進行していると見なされます。
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最長6歳（研究対象者）
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全生存期間 (OS)
時間枠：最長6歳（研究対象者）
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治療開始から患者が生存している期間の中央値。
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最長6歳（研究対象者）
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Haider S Mahdi, MD、UPMC Magee Women's Hospital, UPMC Hillman Cancer Center
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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