ZEN003694 w skojarzeniu z niraparybem u pacjentów z przerzutami lub nawracającymi guzami litymi
Badanie fazy I inhibitora BET, ZEN003694, w skojarzeniu z inhibitorem PARP, niraparybem, u pacjentów z przerzutami lub nawracającymi guzami litymi
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
PARP upośledzają naprawę pęknięć jednoniciowych DNA, prowadząc do pęknięć dwuniciowych DNA, szczególnie u pacjentów z defektami szlaku HR. PARP został szeroko przebadany w leczeniu raka jajnika i został zatwierdzony do stosowania u pacjentów z rakiem jajnika z mutacją genetyczną lub somatyczną BRCA po 2-3 liniach chemioterapii. PARPis zostały również zatwierdzone jako terapia podtrzymująca w leczeniu pierwszego rzutu i nawrotowym raku jajnika po częściowej lub całkowitej odpowiedzi na terapię opartą na pochodnych platyny. PARPis wykazują znaczną aktywność w przypadku raka z mutacją BRCA i niższą aktywność w przypadku raka jajnika BRCA typu dzikiego HRD-ujemnego. W około 18–24% przypadków raka jajnika występują mutacje somatyczne lub zarodkowe BRCA, a w 50% – zmiany w szlaku rekombinacji homologicznej (HR).
Ponadto terapia PARPi często wiąże się z opornością na PARPi. Dlatego istnieje potrzeba odwrócenia oporności na PARPi i wzmocnienia odpowiedzi na PARPi w raku jajnika opornym na PARPi. Niedawno istotne dowody przedkliniczne wykazały, że BETi działa synergicznie z PARPi poprzez regulację w dół transkrypcji kilku genów HR. Przypuszcza się, że BETi może tłumić HR i wzmacniać łączenie niehomologicznych końców, uwrażliwiając w ten sposób komórki nowotworowe posiadające zdolność HR na hamowanie PARP, a także opisano, że BETi odwraca oporność na PARPi. Aby przetestować tę hipotezę, w badaniu fazy I zbadane zostanie połączenie niraparybu i ZEN003694 w leczeniu nowotworów litych z nawrotami lub przerzutami.
Typ studiów
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Stany Zjednoczone, 15213
- UPMC Magee Womens Hospital
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
- Patologicznie udokumentowany nawrotowy lub przerzutowy guz lity, u którego nastąpiła progresja w wyniku standardowego leczenia lub dla którego nie istnieje standardowe leczenie.
- Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia PARPi
- Nie stosować więcej niż 5 wcześniejszych schematów leczenia nowotworu, z czego maksymalnie 4 obejmowały chemioterapię cytotoksyczną lub leki uszkadzające DNA, takie jak schematy zawierające PARPi
- Mierzalna choroba według RECIST 1.1
- Znany status BRCA1/2 lub chęć poddania się testom
- Odpowiednie parametry laboratoryjne podczas badań przesiewowych
- Leczone kobiety, które nie karmią piersią, nie są w ciąży ani nie mogą zajść w ciążę, są trwale bezpłodne lub są w okresie pomenopauzalnym (brak miesiączki przez co najmniej 1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej i poziom FSH w zakresie pomenopauzalnym).
- Umiejętność połykania kapsułek i przestrzegania procedur badawczych
- Możliwość podpisania formularza świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych.
- Pacjenci z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli zakończyli leczenie i wyzdrowieli po ostrych skutkach radioterapii lub operacji przed włączeniem do badania, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów na co najmniej 4 tygodnie i są stabilni neurologicznie z potwierdzonymi brak progresji choroby przez 6 miesięcy.
Kryteria wyłączenia:
- Obecne lub przewidywane stosowanie leków, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 lub substratami CYP1A2 o wąskim oknie terapeutycznym. Silne inhibitory, induktory lub substraty należy odstawić co najmniej 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
- Obecne lub przewidywane stosowanie w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub w trakcie badania silnych inhibitorów P-gp.
- Stosowanie doustnych inhibitorów czynnika Xa (tj. rywaroksabanu, apiksabanu, betrixabanu, edoksabanu, otamiksabanu, letaksabanu, erybaksabanu) i inhibitorów czynnika IIa (tj. dabigatranu). Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa
- Promieniowanie >25% szpiku kostnego
- Leczenie radionuklidem ukierunkowanym na kości w ciągu 6 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
- Czy otrzymywałeś wcześniej badany inhibitor BET (w tym wcześniejszy udział w badaniach z lekiem Zenith, ZEN003694)
- Odstęp QTcF > 470 ms
- Niewystarczający powrót do zdrowia po wcześniejszym leczeniu toksycznością, z wyjątkiem łysienia, zmęczenia i neuropatii 2. stopnia
- Niegojąca się rana, owrzodzenie lub złamanie kości (z wyjątkiem patologicznego złamania kości spowodowanego wcześniej istniejącym patologicznym uszkodzeniem kości)
- Przerzuty do mózgu nie były odpowiednio leczone i/lub nie były stabilne klinicznie (według uznania Badacza) przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
- Znane zaburzenia czynności serca lub klinicznie istotna choroba serca, taka jak niekontrolowana arytmia nadkomorowa, arytmia komorowa wymagająca leczenia lub zastoinowa niewydolność serca (klasa czynnościowa III lub IV New York Heart Association)
- Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku
- Znany zespół mielodysplastyczny
- Inne klinicznie istotne choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, czynna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywne, niekontrolowane zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze wymagające leczenia ogólnoustrojowego lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić bezpieczeństwu lub udziałowi pacjenta w badaniu. badanie
- Upośledzenie czynności przewodu pokarmowego, które może znacząco zmienić wchłanianie ZEN003694 lub niraparybu
- Inny znany aktywny nowotwór wymagający leczenia w momencie włączenia do badania lub z progresją lub wymagający leczenia w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem stosowania badanego leku (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego lub raka szyjki macicy in situ)
- Wcześniejsza historia z PRES
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, w tym tartrazynę zawartą w kapsułkach.
- Pacjenci z niedostatecznie kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym pomimo odpowiedniego leczenia.
Historia infekcji (badania przesiewowe nie są wymagane): ludzkim wirusem niedoboru odporności; wirus zapalenia wątroby typu B z aktualnie aktywną chorobą zdefiniowaną jako dodatni wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg); lub wirusem zapalenia wątroby typu C, chyba że wcześniej leczono, a wiremia jest niewykrywalna, z wyjątkiem następujących sytuacji:
- Do badania kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV, którzy otrzymują skuteczną terapię przeciwretrowirusową z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy od włączenia.
- Pacjenci ze stwierdzonym w wywiadzie wirusem zapalenia wątroby typu B (określanym jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (określanym jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]) mogą zostać włączeni, jeśli: uczestnik otrzymuje stałą dawkę leczenia przeciwwirusowego, miano wirusa HBV poniżej granicy oznaczalności. Miano wirusa HCV poniżej granicy oznaczalności.
- Poważny zabieg chirurgiczny inny niż chirurgia diagnostyczna, chirurgia stomatologiczna lub wszczepienie stentu w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku
- Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym dotyczącym leczenia
- Każdy inny powód, który w opinii Badacza uniemożliwi pacjentowi dokończenie udziału w badaniu lub przestrzeganie harmonogramu badania
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Niraparyb
ZEN003694: Kapsułki doustne – Dawka początkowa 36 mg Dawka zwiększana do 48 mg, zgodnie z projektem mTPI-2/Keyboard, podawana doustnie raz dziennie w cyklach 28-dniowych Niraparyb: Tabletki doustne – Dawka początkowa 100 mg Dawka zwiększana do 200 mg, zgodnie ze schematem mTPI-2/Keyboard, podawana raz dziennie o tej samej porze co ZEN003694 |
Inhibitor pozaterminalny bromodomeny (BETi), który blokuje grupę białek zwanych bromodomenami i białkami zewnątrzterminalnymi (BET), co może przeciwdziałać wpływowi NSD3 na wzrost guza.
Lek przeciwnowotworowy (inhibitor PARP) stosowany w leczeniu nabłonkowego raka jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (AE) i poważne zdarzenia niepożądane (SAE)
Ramy czasowe: Do 36 miesięcy (populacja badana)
|
Częstotliwość i nasilenie zdarzeń niepożądanych (AE) zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), wersja 5.0.
Maksymalny stopień każdego rodzaju toksyczności zostanie zarejestrowany dla każdego pacjenta.
|
Do 36 miesięcy (populacja badana)
|
|
Maksymalna tolerowana dawka (MTD) / zalecana dawka fazy 2 (RP2D)
Ramy czasowe: Do 12 miesięcy (populacja badana)
|
Częstość występowania działań toksycznych ograniczających dawkę (DLT) (AE prowadzących do przerwania leczenia). Konstrukcja mTPI-2/klawiatura to konstrukcja określająca dawkę w odstępie Bayesa. Docelowy współczynnik toksyczności dla MTD dla tej terapii skojarzonej określono na 0,30 z akceptowalnym przedziałem prawdopodobieństwa toksyczności (0,25; 0,35). MTD wybiera się na podstawie szacunkowej dawki najbliższej docelowej wartości toksyczności, a zalecana dawka fazy II zostanie określona na podstawie MTD i wszystkich dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i PK. |
Do 12 miesięcy (populacja badana)
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Farmakokinetyka (PK)
Ramy czasowe: Do 30 dni
|
Maksymalne zaobserwowane stężenie (Cmax) we krwi pobranej od pacjentów leczonych ZEN003694 w skojarzeniu z niraparybem.
|
Do 30 dni
|
|
Farmakodynamika (PD)
Ramy czasowe: Do 30 dni
|
Pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy od czasu (AUC) we krwi pobranej od pacjentów leczonych lekiem ZEN003694 w skojarzeniu z niraparybem.
|
Do 30 dni
|
|
Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) według RECIST 1.1
Ramy czasowe: Do 6 lat (populacja badana)
|
Proporcja uczestników, którzy osiągnęli najlepszą odpowiedź CR lub PR zgodnie z RECIST wersja 1.1, przy każdym poziomie dawki.
Odpowiedź całkowita (CR): Zniknięcie wszystkich docelowych zmian chorobowych.
Wszelkie patologiczne węzły chłonne (zarówno docelowe, jak i nie docelowe) muszą mieć zmniejszenie w osi krótkiej do <10 mm.
Częściowa odpowiedź (PR): Co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic docelowych zmian chorobowych, przyjmując jako odniesienie wyjściową sumę średnic.
|
Do 6 lat (populacja badana)
|
|
Czas trwania odpowiedzi
Ramy czasowe: Do 6 lat (populacja badana)
|
Czas od rozpoczęcia leczenia do progresji choroby lub śmierci u pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą odpowiedź (CR) lub częściową odpowiedź (PR) (w zależności od tego, co zostanie zarejestrowane jako pierwsze) zgodnie z RECIST v1.1.
Odpowiedź całkowita (CR): Zniknięcie wszystkich docelowych zmian chorobowych.
Wszelkie patologiczne węzły chłonne (zarówno docelowe, jak i nie docelowe) muszą mieć zmniejszenie w osi krótkiej do <10 mm.
Częściowa odpowiedź (PR): Co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic docelowych zmian chorobowych, przyjmując jako odniesienie wyjściową sumę średnic.
|
Do 6 lat (populacja badana)
|
|
Przeżycie wolne od progresji (PFS)
Ramy czasowe: Do 6 lat (populacja badana)
|
Mediana liczby miesięcy od rozpoczęcia leczenia do daty progresji choroby lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.
Zgodnie z RECISIT v1.1: Choroba postępująca (PD): ≥20% wzrost sumy średnic docelowych zmian chorobowych, przyjmując jako odniesienie najmniejszą sumę w badaniu (obejmuje to sumę wyjściową, jeśli jest ona najmniejsza w badaniu).
Suma musi także wykazywać bezwzględny wzrost o ≥5 mm.
Pojawienie się ≥1 nowych zmian uważa się za progresję.
|
Do 6 lat (populacja badana)
|
|
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: Do 6 lat (populacja badana)
|
Średni czas przeżycia pacjentów od rozpoczęcia leczenia.
|
Do 6 lat (populacja badana)
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Haider S Mahdi, MD, UPMC Magee Women's Hospital, UPMC Hillman Cancer Center
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- HCC 22-142
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .