ZEN003694 yhdistettynä niraparibin kanssa potilailla, joilla on etäpesäkkeitä tai uusiutuvia kiinteitä kasvaimia
Vaihe 1 BET-estäjän, ZEN003694, yhdistettynä PARP-inhibiittorin, niraparibin, tutkimus potilailla, joilla on metastaattisia tai uusiutuvia kiinteitä kasvaimia
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
PARPit heikentävät yksijuosteisten DNA-katkojen korjaamista, mikä johtaa kaksijuosteisten DNA-katkojen muodostumiseen erityisesti potilailla, joilla on vikoja HR-reitissä. PARP:ia on tutkittu laajasti munasarjasyövän hoidossa ja se on hyväksytty potilaille, joilla on ituradan tai somaattisen BRCA-mutanttimunasarjasyöpä 2-3 kemoterapiasarjan jälkeen. PARPit on myös hyväksytty ylläpitohoitona ensilinjan ja uusiutuvan munasarjasyövän hoidossa osittaisen tai täydellisen vasteen jälkeen platinapohjaiseen hoitoon. PARP:illa on huomattava aktiivisuus BRCA-mutatoituneessa syövässä, mutta heikompi aktiivisuus BRCA-villityypin HRD-negatiivisessa munasarjasyövässä. Noin 18-24 % munasarjasyövistä sisältää somaattista tai ituradan BRCA-mutaatiota ja 50 %:ssa muutosta homologisessa rekombinaatioreitissä (HR).
Lisäksi PARPi-hoitoon liittyy usein PARPi-resistenssi. Siksi PARPi-resistenssi on käännettävä ja tehostettava PARPi-vastetta PARPi-resistentissä munasarjasyövässä. Viime aikoina merkittävät esikliiniset todisteet ovat osoittaneet, että BETi:t synergisoivat PARPi:n kanssa useiden HR-geenien transkription vaimentamisen kautta. Oletuksena on, että BETi voi tukahduttaa HR:n ja tehostaa ei-homologista päiden liittymistä herkistäen siten HR:ssä taitavia syöpäsoluja PARP-estämiselle, ja myös BETi:n on kuvattu kääntävän PARPi-resistenssin. Tämän hypoteesin testaamiseksi tässä I vaiheen tutkimuksessa testataan niraparibin ja ZEN003694:n yhdistelmää uusiutuvissa tai metastaattisissa kiinteissä syövissä.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15213
- UPMC Magee Womens Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -tila 0 tai 1
- Patologisesti dokumentoitu uusiutuva tai metastaattinen kiinteä kasvain, joka on edennyt tavanomaisella hoitohoidolla tai jolle ei ole olemassa standardihoitoa.
- Aiempi PARPi-hoito on sallittu
- ovat saaneet korkeintaan 5 aiempaa syövän hoito-ohjelmaa, joista enintään 4 oli sytotoksista kemoterapiaa tai DNA:ta vaurioittavia aineita, kuten PARPi:tä sisältäviä hoitoja
- Mitattavissa oleva sairaus RECISTiä kohti 1.1
- Tunnettu BRCA1/2-tila tai halukas testattavaksi
- Riittävät laboratorioparametrit seulonnassa
- Hoidetut naispotilaat, jotka eivät imetä, raskaana tai ovat hedelmällisessä iässä tai pysyvästi steriilejä tai ovat menopaussin jälkeen (ei kuukautisia vähintään 1 vuoteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä ja FSH-tasot postmenopausaalisilla alueilla)
- Kyky niellä kapseleita ja noudattaa tutkimusmenetelmiä
- Kyky allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake ennen minkään tutkimuksen aloittamista.
- Potilaat, joilla on aiemmin diagnosoitu metastaaseja aivoissa, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet hoidon päätökseen ja ovat toipuneet sädehoidon tai leikkauksen akuuteista vaikutuksista ennen tutkimukseen osallistumista, ovat keskeyttäneet kortikosteroidihoidon näiden etäpesäkkeiden vuoksi vähintään 4 viikoksi ja ovat neurologisesti stabiileja ja todisteita ei taudin etenemistä 6 kuukauteen.
Poissulkemiskriteerit:
- Sellaisten lääkkeiden nykyinen tai odotettu käyttö, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia tai CYP1A2:n substraatteja, joilla on kapeat terapeuttiset ikkunat. Vahvat estäjät, induktorit tai substraatit on lopetettava vähintään 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa.
- Voimakkaiden P-gp-estäjien nykyinen tai odotettu käyttö 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa tai tutkimuksen aikana.
- Oraalisten tekijä Xa:n estäjien (eli rivaroksabaani, apiksabaani, betriksabaani, edoksabaani-otamiksabaani, letaksabaani, eribaksabaani) ja tekijä IIa:n estäjien (eli dabigatraani) käyttö. Pienimolekyylipainoinen hepariini on sallittu
- Säteily > 25 % luuytimestä
- Hoito luuhun kohdistetulla radionuklidilla 6 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
- olet aiemmin saanut tutkittavaa BET-estäjää (mukaan lukien aiempi osallistuminen tutkimuksiin Zenith-lääkkeellä, ZEN003694)
- QTcF-väli > 470 ms
- Riittämätön toipuminen aiemmista hoitoon liittyvistä toksisista vaikutuksista paitsi hiustenlähtö, väsymys ja asteen 2 neuropatia
- Ei-paraantuva haava, haavauma tai luunmurtuma (ei sisällä patologista luunmurtumaa, joka johtuu olemassa olevasta patologisesta luuvauriosta)
- Aivometastaaseja ei ole hoidettu riittävästi ja/tai kliinisesti stabiileja (tutkijan harkinnan mukaan) vähintään 6 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Tunnettu sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, kuten hallitsematon supraventrikulaarinen rytmihäiriö, hoitoa vaativa kammiorytmia tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toimintaluokka III tai IV)
- Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa
- Tunnettu myelodysplastinen oireyhtymä
- Muut kliinisesti merkittävät rinnakkaissairaudet, kuten hallitsematon keuhkosairaus, aktiivinen keskushermostosairaus, aktiivinen, hallitsematon bakteeri-, virus- tai sieni-infektio(t), jotka vaativat systeemistä hoitoa, tai mikä tahansa muu tila, joka voi vaarantaa turvallisuuden tai potilaan osallistumisen opiskella
- Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen, joka voi merkittävästi muuttaa ZEN003694:n tai niraparibin imeytymistä
- Muu tunnettu aktiivinen syöpä, joka vaatii hoitoa tutkimukseen tullessa tai joka eteni tai vaati hoitoa 3 vuoden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (paitsi ihotyvisolusyöpä tai okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä)
- Aikaisempi historia PRES:n kanssa
- Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle, mukaan lukien tartratsiinille kapselin muodossa.
- Potilaat, joiden verenpainetauti ei ole riittävän hyvin hallinnassa riittävästä lääkehoidosta huolimatta.
Aiempi infektio (seulontatestejä ei vaadita): ihmisen immuunikatovirus; hepatiitti B -virus, jolla on tällä hetkellä aktiivinen sairaus, joka määritellään hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBsAg) positiivisuudeksi; tai C-hepatiittivirus, ellei sitä ole aiemmin hoidettu ja viruskuormaa ei voida havaita, paitsi seuraavissa tilanteissa:
- HIV-infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden kuluessa ilmoittautumisesta, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
- Potilaat, joilla on tiedossa B-hepatiitti (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeeniksi [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tiedetään aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen]) -infektio, voidaan ottaa mukaan, jos: osallistujalla on vakaa annos antiviraalisen hoidon HBV-viruskuormitus on alle määritysrajan. HCV-viruskuorma alle määritysrajan.
- Muu suuri leikkaus kuin diagnostinen leikkaus, hammaskirurgia tai stentointi 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa
- Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen hoitotutkimukseen
- Mikä tahansa muu syy, joka tutkijan mielestä estäisi potilasta suorittamasta osallistumista tai noudattamasta tutkimusaikataulua
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Niraparib
ZEN003694: Suun kautta otettavat kapselit - Aloitusannos 36 mg Annos nostettiin 48 mg:aan mTPI-2/Keyboard-mallin mukaisesti annettuna suun kautta kerran päivässä 28 päivän sykleissä Niraparib: Suun kautta otettavat tabletit - Aloitusannos 100 mg Annos nostettiin 200 mg:aan mTPI-2/Keyboard-mallin mukaisesti annettuna kerran päivässä samaan aikaan kuin ZEN003694 |
Bromodomaiinin ekstra-terminaalinen estäjä (BETi), joka estää ryhmän bromodomaiinia ja ekstraterminaalista (BET) -nimistä proteiineja, mikä voi estää NSD3:n vaikutuksen kasvaimen kasvuun.
Syöpälääke (PARP-estäjä), jota käytetään epiteelin munasarjojen, munanjohtimen tai primaarisen vatsakalvon syövän hoitoon.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoitoon liittyvät haittatapahtumat (AE) ja vakavat haittatapahtumat (SAE)
Aikaikkuna: Jopa 36 kuukautta (tutkimuspopulaatio)
|
Haittavaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus (AE) kansallisen syöpäinstituutin yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (NCI-CTCAE), versio 5.0 mukaan.
Kunkin myrkyllisyystyypin enimmäisarvo kirjataan jokaiselle potilaalle.
|
Jopa 36 kuukautta (tutkimuspopulaatio)
|
|
Suurin siedetty annos (MTD) / Suositeltu vaiheen 2 annos (RP2D)
Aikaikkuna: Jopa 12 kuukautta (tutkimuspopulaatio)
|
Annosta rajoittavien toksisuuksien (DLT:t) esiintymistiheys (hoidon keskeyttämiseen johtavat haittavaikutukset). mTPI-2/Keyboard-malli on Bayesin intervalliannoksen määräävä malli. Tämän yhdistelmähoidon MTD:n toksisuustavoitteeksi määritetään 0,30 hyväksyttävällä toksisuuden todennäköisyysvälillä (0,25, 0,35). MTD valitaan annosarvion perusteella, joka on lähinnä tavoitemyrkyllisyyttä, ja vaiheen II suositusannos määritetään MTD:n ja kaikkien saatavilla olevien turvallisuus- ja farmakokineettisten tietojen perusteella. |
Jopa 12 kuukautta (tutkimuspopulaatio)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Farmakokinetiikka (PK)
Aikaikkuna: Jopa 30 päivää
|
Suurin havaittu pitoisuus (Cmax) veressä, joka on otettu potilailta, joita hoidettiin ZEN003694:llä yhdistettynä niraparibiin.
|
Jopa 30 päivää
|
|
Farmakodynamiikka (PD)
Aikaikkuna: Jopa 30 päivää
|
Seerumin pitoisuus-aikakäyrän (AUC) alla oleva pinta-ala veressä, joka on otettu potilailta, joita hoidettiin ZEN003694:llä yhdistettynä niraparibiin.
|
Jopa 30 päivää
|
|
Objektiivinen vastausprosentti (ORR) RECISTin mukaan 1.1
Aikaikkuna: Jopa 6 vuotta (tutkimuspopulaatio)
|
Parhaan CR- tai PR-vasteen saavuttaneiden osallistujien osuus RECIST v1.1:tä kohti kullakin annostasolla.
Täydellinen vaste (CR): Kaikkien kohdeleesioiden katoaminen.
Kaikissa patologisissa imusolmukkeissa (olipa kohde tai ei-kohde) on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin.
Osittainen vaste (PR): Vähintään 30 %:n pieneneminen kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun otetaan huomioon perustason summahalkaisijat.
|
Jopa 6 vuotta (tutkimuspopulaatio)
|
|
Vastauksen kesto
Aikaikkuna: Jopa 6 vuotta (tutkimuspopulaatio)
|
Aika hoidon aloittamisesta taudin etenemiseen tai kuolemaan potilailla, jotka saavuttavat täydellisen vasteen (CR) tai osittaisen vasteen (PR) (kumpi kirjataan ensin) RECIST v1.1:n mukaan.
Täydellinen vaste (CR): Kaikkien kohdeleesioiden katoaminen.
Kaikissa patologisissa imusolmukkeissa (olipa kohde tai ei-kohde) on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin.
Osittainen vaste (PR): Vähintään 30 %:n pieneneminen kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun otetaan huomioon perustason summahalkaisijat.
|
Jopa 6 vuotta (tutkimuspopulaatio)
|
|
Progression-free survival (PFS)
Aikaikkuna: Jopa 6 vuotta (tutkimuspopulaatio)
|
Kuukausien mediaanimäärä hoidon aloittamisesta taudin etenemiseen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.
RECISIT v1.1:tä kohti: Progressiivinen sairaus (PD): ≥20 %:n lisäys kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa, kun viitearvoksi otetaan tutkimuksen pienin summa (tämä sisältää perustason summan, jos se on tutkimuksen pienin).
Summan on myös osoitettava absoluuttinen lisäys ≥5 mm.
≥1 uuden leesion ilmaantumista pidetään etenemisenä.
|
Jopa 6 vuotta (tutkimuspopulaatio)
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Jopa 6 vuotta (tutkimuspopulaatio)
|
Keskimääräinen aika hoidon aloittamisesta, jonka potilaat ovat elossa.
|
Jopa 6 vuotta (tutkimuspopulaatio)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Haider S Mahdi, MD, UPMC Magee Women's Hospital, UPMC Hillman Cancer Center
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- HCC 22-142
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .