전이성 또는 재발성 고형 종양 환자에서 ZEN003694와 니라파립 병용
전이성 또는 재발성 고형 종양 환자에서 PARP 억제제인 Niraparib과 결합된 BET 억제제 ZEN003694에 대한 1상 연구
연구 개요
상세 설명
PARPis는 단일 가닥 DNA 절단 복구를 손상시켜 특히 HR 경로에 결함이 있는 환자의 경우 이중 가닥 DNA 절단을 초래합니다. PARP는 난소암에 대해 광범위하게 연구되었으며 2~3차 화학요법 후 생식계열 또는 체세포 BRCA 돌연변이 난소암 환자에게 승인되었습니다. PARPis는 또한 백금 기반 요법에 부분 또는 완전 반응을 보인 후 1차 치료 및 재발성 난소암에 대한 유지 요법으로 승인되었습니다. PARPis는 BRCA 야생형 HRD 음성 난소암에서는 활성이 낮지만 BRCA 돌연변이 암에서는 탁월한 활성을 나타냅니다. 난소암의 약 18-24%는 체세포 또는 생식계열 BRCA 돌연변이를 갖고 있으며, 50%는 상동 재조합(HR) 경로에 변형을 가지고 있습니다.
또한, PARPi 치료는 PARPi 저항성과 자주 연관됩니다. 따라서 PARPi 저항성 난소암에서 PARPi 저항성을 역전시키고 PARPi에 대한 반응을 향상시킬 필요가 있습니다. 최근 중요한 전임상 증거에 따르면 BETi는 여러 HR 유전자 전사의 하향 조절을 통해 PARPi와 시너지 효과를 발휘합니다. BETi는 HR을 억제하고 비상동성 말단 연결을 강화하여 HR에 능숙한 암세포를 PARP 억제에 민감하게 만들고 BETi가 PARPi 저항성을 역전시키는 것으로 설명되었습니다. 이 가설을 테스트하기 위해 이 1상 시험에서는 재발성 또는 전이성 고형암에서 niraparib과 ZEN003694의 조합을 테스트합니다.
연구 유형
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, 미국, 15213
- UPMC Magee Womens Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 상태 0 또는 1
- 표준 치료 요법으로 진행되었거나 표준 치료가 존재하지 않는 병리학적으로 기록된 재발성 또는 전이성 고형 종양.
- 사전 PARPi 치료가 허용됩니다.
- 이전에 5회 이하의 암 치료 요법을 받았고, 그 중 최대 4회는 세포독성 화학요법 또는 PARPi 함유 요법과 같은 DNA 손상제였습니다.
- RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병
- BRCA1/2 상태가 알려져 있거나 테스트를 받을 의향이 있음
- 스크리닝 시 적절한 실험실 매개변수
- 치료받은 여성 환자, 모유 수유 중이 아니거나, 임신 중이거나 가임기이거나, 영구적으로 불임이거나 폐경 후(다른 의학적 원인 없이 최소 1년 동안 월경이 없고 FSH 수치가 폐경 후 범위임)인 여성 환자
- 캡슐을 삼키고 연구 절차를 준수하는 능력
- 연구 절차를 시작하기 전에 사전 동의서에 서명할 수 있는 능력.
- 이전에 뇌 전이 진단을 받은 환자는 치료를 완료하고 연구 등록 전 방사선 요법이나 수술의 급성 효과에서 회복되었으며 이러한 전이에 대한 코르티코스테로이드 치료를 최소 4주 동안 중단했으며 신경학적으로 안정되어 다음과 같은 증거가 있는 경우 자격이 있습니다. 6개월간 질병 진행 없음.
제외 기준:
- CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제 또는 치료 범위가 좁은 CYP1A2의 기질로 알려진 약물의 현재 또는 예상 사용. 강력한 억제제, 유도제 또는 기질은 연구 약물을 처음 투여하기 최소 7일 전에 중단해야 합니다.
- 연구 약물의 첫 투여 전 7일 이내 또는 연구 기간 동안 강력한 P-gp 억제제의 현재 사용 또는 예상 사용.
- 경구 Xa 인자 억제제(예: 리바록사반, 아픽사반, 베트릭스사반, 에독사반 오타믹사반, 레탁사반, 에리박사반) 및 인자 IIa 억제제(예: 다비가트란)의 사용. 저분자량 헤파린이 허용됩니다.
- 골수의 25% 이상에 방사선 조사
- 연구 약물의 첫 번째 투여 후 6주 이내에 골표적 방사성 핵종으로 치료
- 이전에 시험용 BET 억제제를 투여받은 적이 있는 경우(이전에 Zenith 약물인 ZEN003694에 대한 연구 참여 포함)
- QTcF 간격 > 470msec
- 탈모증, 피로 및 2등급 신경병증을 제외한 이전 치료 관련 독성으로부터의 회복 불충분
- 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절(기존의 병리학적 뼈 병변으로 인한 병리학적 골절은 제외)
- 연구 치료 시작 전 최소 6개월 동안 뇌 전이가 적절하게 치료되지 않았거나 임상적으로 안정되지 않은 경우(시험자의 재량에 따라).
- 알려진 심장 기능 손상 또는 조절되지 않는 심실상 부정맥, 치료가 필요한 심실 부정맥 또는 울혈성 심부전과 같은 임상적으로 중요한 심장 질환(뉴욕 심장 협회 기능 등급 III 또는 IV)
- 연구약 첫 투여 전 6개월 이내 심근경색 또는 불안정 협심증
- 알려진 골수이형성증후군
- 조절되지 않는 폐질환, 활동성 중추신경계 질환, 전신 치료가 필요한 활동성, 조절되지 않는 세균, 바이러스 또는 진균 감염, 또는 환자의 안전이나 참여를 저해할 수 있는 기타 상태와 같은 기타 임상적으로 중요한 동반 질환 공부하다
- ZEN003694 또는 niraparib의 흡수를 크게 변화시킬 수 있는 위장 기능 손상
- 연구 시작 시 치료가 필요하거나 연구 약물 시작 전 3년 이내에 진행되었거나 치료가 필요한 것으로 알려진 기타 활성 암(피부 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 또는 상피 자궁경부암 제외)
- PRES의 이전 이력
- 캡슐 제형에 타르트라진을 포함한 모든 부형제의 활성 물질에 대한 과민증.
- 적절한 의학적 치료에도 불구하고 고혈압이 적절하게 조절되지 않는 환자.
감염 병력(선별검사는 필요하지 않음): 인간 면역결핍 바이러스; B형 간염 표면 항원(HBsAg) 양성으로 정의되는 현재 활동성 질환이 있는 B형 간염 바이러스; 또는 C형 간염 바이러스(이전에 치료를 받았거나 다음 상황을 제외하고 바이러스 양이 감지되지 않는 경우는 제외):
- 효과적인 항레트로바이러스 치료를 받고 있으며 등록 후 6개월 이내에 바이러스 양이 검출되지 않는 HIV 감염 환자가 이 시험에 참여할 수 있습니다.
- B형 간염(B형 간염 표면 항원[HBsAg] 반응성으로 정의됨) 또는 활성 C형 간염 바이러스(HCV RNA [정성적] 검출로 정의됨) 감염의 병력이 알려진 환자는 다음과 같은 경우에 포함되도록 허용됩니다. 항바이러스 치료의 경우 HBV 바이러스 수치가 정량 한계 미만입니다. HCV 바이러스 양이 정량 한계 미만입니다.
- 첫 연구약 투여 전 4주 이내에 진단수술, 치과수술 또는 스텐트 삽입술을 제외한 대수술
- 다른 임상 연구 치료 시험에 동시 참여
- 연구자의 의견으로 환자의 참여 완료 또는 연구 일정 준수를 방해할 수 있는 기타 이유
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 니라파립
ZEN003694: 경구 캡슐 - 시작 용량 36mg mTPI-2/키보드 설계에 따라 28일 주기로 1일 1회 경구 투여하여 용량을 48mg으로 증량했습니다. Niraparib: 경구 정제 - 시작 용량 100mg ZEN003694와 동시에 1일 1회 투여되는 mTPI-2/키보드 설계에 따라 용량을 200mg으로 증량합니다. |
브로모도메인 및 엑스트라 터미널(BET)이라는 단백질 그룹을 차단하는 브로모도메인 엑스트라 터미널 억제제(BETi)는 NSD3가 종양 성장에 미치는 영향을 중화할 수 있습니다.
상피성 난소암, 나팔관암, 원발성 복막암 치료에 사용되는 항암제(PARP 억제제).
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료 관련 부작용(AE) 및 심각한 부작용(SAE)
기간: 최대 36개월(연구 모집단)
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국립 암 연구소의 부작용에 대한 공통 용어 기준(NCI-CTCAE) 버전 5.0에 따른 부작용(AE)의 빈도 및 심각도.
각 독성 유형의 최대 등급은 각 환자에 대해 기록됩니다.
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최대 36개월(연구 모집단)
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최대 허용 용량(MTD) / 권장 2상 용량(RP2D)
기간: 최대 12개월(연구 모집단)
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용량 제한 독성(DLT)의 빈도(치료 중단으로 이어지는 AE) mTPI-2/키보드 설계는 베이지안 간격 선량 결정 설계입니다. 이 병용 요법에 대한 MTD의 목표 독성률은 허용 가능한 독성 확률 간격(0.25, 0.35)을 사용하여 0.30으로 정의됩니다. MTD는 목표 독성률에 가장 가까운 추정 용량을 기준으로 선택되며, 권장되는 2상 용량은 MTD와 이용 가능한 모든 안전성 및 PK 데이터를 기준으로 결정됩니다. |
최대 12개월(연구 모집단)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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약동학(PK)
기간: 최대 30일
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ZEN003694와 니라파립을 병용하여 치료받은 환자로부터 채취한 혈액 내 최대 관찰 농도(Cmax).
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최대 30일
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약력학(PD)
기간: 최대 30일
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ZEN003694와 니라파립을 병용하여 치료받은 환자로부터 채취한 혈액의 혈청 농도-시간 곡선(AUC) 아래 면적.
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최대 30일
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RECIST 1.1의 객관적 반응률(ORR)
기간: 최대 6년(연구 인구)
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각 용량 수준에서 RECIST v1.1에 따라 CR 또는 PR의 최상의 반응을 달성한 참가자의 비율입니다.
완전 반응(CR): 모든 표적 병변의 소멸.
모든 병리학적 림프절(표적 또는 비표적)은 단축이 10mm 미만으로 감소해야 합니다.
부분 반응(PR): 기준선 직경 합계를 기준으로 하여 표적 병변의 직경 합계가 30% 이상 감소합니다.
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최대 6년(연구 인구)
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응답 기간
기간: 최대 6년(연구 인구)
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RECIST v1.1에 따라 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)(둘 중 먼저 기록되는 것)을 달성한 환자의 치료 시작부터 질병 진행 또는 사망까지의 시간입니다.
완전 반응(CR): 모든 표적 병변의 소멸.
모든 병리학적 림프절(표적 또는 비표적)은 단축이 10mm 미만으로 감소해야 합니다.
부분 반응(PR): 기준선 직경 합계를 기준으로 하여 표적 병변의 직경 합계가 30% 이상 감소합니다.
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최대 6년(연구 인구)
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무진행 생존(PFS)
기간: 최대 6년(연구 인구)
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치료 시작부터 질병 진행 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지의 평균 개월 수입니다.
RECISIT v1.1에 따라: 진행성 질환(PD): 연구에서 가장 작은 합계를 참조로 사용하여 표적 병변의 직경 합계가 ≥20% 증가합니다(연구에서 가장 작은 경우 기준 합계가 여기에 포함됩니다).
또한 합계는 ≥5mm의 절대 증가를 입증해야 합니다.
≥1개의 새로운 병변의 출현은 진행으로 간주됩니다.
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최대 6년(연구 인구)
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전체 생존(OS)
기간: 최대 6년(연구 인구)
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치료 시작부터 환자가 생존하는 기간의 중앙값입니다.
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최대 6년(연구 인구)
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 수석 연구원: Haider S Mahdi, MD, UPMC Magee Women's Hospital, UPMC Hillman Cancer Center
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- HCC 22-142
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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