新たに高リスク神経芽腫と診断された小児の治療のための、化学療法、手術、幹細胞移植を伴うジヌツキシマブ

第一目的：

I. 導入期に早期化学免疫療法に割り当てられた、新たに診断された高リスク神経芽腫患者の無イベント生存期間（EFS）が、早期化学免疫療法を含む治療に割り当てられなかった患者の無イベント生存期間（EFS）と異なるかどうかを判断すること。

第二の目的:

I. 導入療法中の早期化学免疫療法が、新たに高リスク神経芽腫と診断された患者の導入終了（EOI）反応率と全生存期間（OS）を改善するかどうかを判断する。

II. 進行性疾患または導入療法に対する反応が不十分な患者における化学免疫療法による延長導入レジメン後の奏効率、EFS、およびOSを決定する。

Ⅲ． 導入中に化学免疫療法で治療された患者が経験する毒性と、標準導入で治療された患者が経験する毒性を比較し、延長導入中に経験される毒性について説明する。

IV. 骨髄内の腫瘍組織および腫瘍細胞における GD2 発現を測定し、反応および転帰との関連を評価する。

探索的な目的:

I. プロトコール療法を受けている患者における腫瘍因子と宿主因子と転帰との関連性を説明する。

II. ベースラインおよび治療中に循環バイオマーカーおよび微小残存病変のマーカーを評価し、反応および転帰との関連を評価する。

Ⅲ． 導入期にジヌツキシマブを使用して治療した患者と使用せずに治療した患者の間で失敗のパターンを比較する。

IV. 導入終了反応率、EFS、および OS に対するテロメア維持メカニズムの影響を判断する。

V. 高リスク神経芽腫（HRNBL）とその治療法（導入化学療法へのジヌツキシマブの追加を含む）が、HRNBL 患者の機能的および生活の質の転帰に及ぼす影響を、介護者（親/法定後見人）および保護者によって評価して調査すること。患者のアンケート。

VI. 経皮的コア針生検によって得られたものを含む、診断用生検標本の適切性について説明する。

VII. 家族が報告した健康に対する有害な社会的決定要因と、臨床転帰および生物学の両方との関連を調査する。

Ⅷ. 診断用 MIBG スキャンに基づいた誘導応答の深層学習予測変数を開発および検証する。 （撮像目的） ＩＸ． 全体的な反応、個々の反応構成要素（原発腫瘍、軟部組織および骨転移性疾患、および骨髄転移性疾患）、導入反応終了不良（PEIR）および導入反応良好終了（GEIR）の判定について、施設での判定と中央での判定を比較するため。 （撮像対物レンズ） Ｘ． 導入期または延長導入期にジヌツキシマブで治療された患者における晩期毒性（臓器機能障害、精神神経毒性、二次悪性腫瘍の発生率を含む）について、これらの治療段階でジヌツキシマブを受けていない患者における晩期毒性について説明すること。

11. EOIで原発部位が完全奏効した患者に対する原発部位の臨床目標体積（CTV）への減量放射線療法が、過去のコホートと比較して同等の局所制御をもたらすかどうかを評価する。

XII. 治療群間の移植後合併症を比較し、転帰との関連性を評価する。

XIII. EOI反応（誘導反応の良好な終了[GEIR]と誘導反応の不良終了[PEIR]を含む）と個々の反応要素（原発腫瘍、軟部組織および骨転移性疾患、および骨髄転移性疾患）と転帰との関連性を評価する。 (EFS と OS)。

XIV. 導入期にジヌツキシマブを投与された患者と投与されなかった患者間の画像定義危険因子（IDRF）の変化を説明および比較し、原発腫瘍切除後の手術結果および局所失敗率と関連付ける。

15. 将来の研究のために血液、骨髄、腫瘍組織の連続サンプルを保存するため。

概要: 患者は導入サイクル 1 を受けます。 その後、患者は 2 つのアームのうちの 1 つにランダムに割り当てられます。

導入サイクル 1: 許容できない毒性がない場合、患者は 1 ～ 5 日目にシクロホスファミドを 30 分間かけて静脈内 (IV) 投与され、トポテカンを 30 分間かけて静脈内投与されます。

アームA:

導入サイクル 2 ～ 4: 許容できない毒性がない場合、サイクル 2 の 1 ～ 5 日目に患者に 30 分間かけてシクロホスファミド IV を投与し、30 分間かけてトポテカン IV を投与します。 その後、患者はアフェレーシスによる幹細胞の採取を受けます。 その後患者は、サイクル 3 の 1 ～ 3 日目にシスプラチン IV を 4 時間かけて、エトポシド IV を 4 時間かけて受け、1 日目にはビンクリスチン IV を、デクスラゾキサン IV を 5 ～ 15 分間かけて、ドキソルビシンを 15 分間かけて、シクロホスファミドを 1 日目に 1 時間かけて投与します。許容できない毒性がない場合のサイクル 4 の -2。 患者は反応を判定するための検査を受け、手術に進み、その後導入サイクル 5 または拡張導入サイクルが続きます。

導入サイクル 5: 許容できない毒性がない場合、患者は 1 ～ 3 日目に 4 時間かけてシスプラチン IV を投与され、エトポシド IV を 2 時間かけて投与されます。 治療に反応した患者は地固めに進みます。

延長導入：がんが反応しなかった患者には、1～5日目にテモゾロミドを経口（PO）、経鼻胃管（NG）、または胃管（Gチューブ）経由で投与し、1～5日目に90分かけてイリノテカンIVを投与する。 10時間以上のジヌツキシマンIV。 疾患の進行や許容できない毒性がない場合、治療は 21 日ごとに最大 6 サイクル繰り返されます。

統合: 患者は、-7 日目から -5 日目に 2 時間かけてチオテパ IV を受け、-5 日目から -2 日目に 1 時間かけてシクロホスファミド IV を受けます。 その後、患者は0日目に幹細胞点滴静注を受けます。幹細胞点滴後6週間から10週間の間、患者は-7日目から-5日目に30分かけてメルファランIV、-7日目から-4日目に24時間かけてエトポシドIV、そしてカルボプラチンを受けます。 -7 日から -4 日までは 24 時間以上。 患者は0日目に幹細胞点滴静注を受けます。2回目の移植後+42日目から+80日目までの間、疾患の進行や許容できない毒性がない場合、患者は毎日12回の放射線照射を受けます。

強化後: 患者は、各サイクルの 4 ～ 7 日目に 10 時間かけてジヌツキシマブ IV を受け、11 ～ 24 日目に 1 日 2 回 (BID) イソトレチノイン PO を受けます。 疾患の進行や許容できない毒性がない場合、治療は 28 日ごとに最大 5 サイクル繰り返されます。 その後、患者は追加の 1 サイクルで 15 ～ 28 日目にイソトレチノイン PO BID を受けます。

患者は研究全体を通じて、骨髄穿刺および/または生検、コンピュータ断層撮影（CT）スキャン、磁気共鳴画像法（MRI）、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン（I-MIBG）スキャンおよびフルオロデオキシグルコース位置放射断層撮影（FDG-PET）スキャンを受ける。 。

アームB:

導入サイクル 2 ～ 4: 許容できない毒性がない場合、患者はサイクル 2 の 1 ～ 5 日目に 30 分間かけてシクロホスファミド IV を、30 分間かけてトポテカン IV を受け、2 ～ 5 日目に 10 時間かけてジヌツキシマブ IV を受けます。 その後、患者はアフェレーシスによる幹細胞の採取を受けます。 患者は、1～3日目に4時間かけてシスプラチンIV、4時間かけてエトポシドIV、サイクル3の2～5日目にジヌツキシマブIV、1日目にビンクリスチンIV、5～15分間かけてデクスラゾキサンIV、15分間かけてドキソルビシン、許容できない毒性がない場合、サイクル4の1〜2日目にシクロホスファミドを1時間かけて投与し、サイクル4の2〜5日目に10時間かけてジヌツキシマブIVを投与した。 その後、患者は反応を判定するための検査を受け、手術に進み、その後導入サイクル 5 または拡張導入サイクルが続きます。

導入サイクル 5: 許容できない毒性がない場合、患者は 1 ～ 3 日目に 4 時間かけてシスプラチン IV を受け、2 時間かけてエトポシド IV を受け、2 ～ 5 日目にジヌツキシマブ IV を受けます。 治療に反応した患者は地固めに進みます。

延長導入：患者は、1～5日目にNGまたはGチューブを介してテモゾロミドPOを受け、1～5日目に90分間かけてイリノテカンIVを受け、10時間かけてジヌツキシマンIVを受けます。 疾患の進行や許容できない毒性がない場合、治療は 21 日ごとに最大 6 サイクル繰り返されます。

統合: 患者は、-7 日目から -5 日目に 2 時間かけてチオテパ IV を受け、-5 日目から -2 日目に 1 時間かけてシクロホスファミド IV を受けます。 その後、患者は0日目に幹細胞点滴静注を受けます。幹細胞点滴後6週間から10週間の間、患者は-7日目から-5日目に30分かけてメルファランIV、-7日目から-4日目に24時間かけてエトポシドIV、そしてカルボプラチンを受けます。 -7 日から -4 日までは 24 時間以上。 患者は0日目に幹細胞点滴静注を受けます。2回目の移植後+42日目から+80日目までの間、疾患の進行や許容できない毒性がない場合、患者は毎日12回の放射線照射を受けます。

強化後: 患者は、各サイクルの 4 ～ 7 日目に 10 時間かけてジヌツキシマブ IV を受け、11 ～ 24 日目にイソトレチノイン PO BID を受けます。 疾患の進行や許容できない毒性がない場合、治療は 28 日ごとに最大 5 サイクル繰り返されます。 その後、患者は追加の 1 サイクルで 15 ～ 28 日目にイソトレチノイン PO BID を受けます。

患者は研究全体を通じて、骨髄吸引および/または生検、CTスキャン、MRI、I-MIBGスキャン、およびFGD-PETスキャンを受けます。

研究治療の完了後、患者は3、6、9、12、15、18、24、30、36、42、48、54、および60か月後に追跡調査され、その後は登録から最長10年間定期的に追跡調査されます。