Dinutuksimabi kemoterapialla, leikkauksella ja kantasolusiirrolla lasten hoitoon, joilla on äskettäin diagnosoitu korkean riskin neuroblastooma

ENSISIJAINEN TAVOITE:

I. Selvittää, eroaako induktion aikana varhaiseen kemoimmunoterapiaan äskettäin diagnosoidun korkean riskin neuroblastoomapotilaiden tapahtumaton eloonjääminen (EFS) niiden potilaiden vastaavasta, joille ei ole määrätty hoitoa, joka sisältää varhaisen kemoimmunoterapian.

TOISIJAISET TAVOITTEET:

I. Sen määrittäminen, parantaako varhainen kemoimmunoterapia induktiohoidon aikana induktiohoidon lopetusvastetta ja kokonaiseloonjäämistä (OS) potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu korkean riskin neuroblastooma.

II. Määrittää vasteasteet, EFS ja OS pidennetyn kemoimmunoterapian induktio-ohjelman jälkeen potilailla, joilla on etenevä sairaus tai huono vaste induktiohoitoon.

III. Vertailla kemoimmunoterapiaa saaneiden potilaiden toksisuutta induktion aikana verrattuna tavanomaisella induktiolla hoidetuilla potilailla kokemiin toksisuuksiin ja kuvata pitkäaikaisen induktion aikana koetut toksisuudet.

IV. GD2:n ilmentymisen määrittäminen kasvainkudoksessa ja kasvainsoluissa luuytimessä ja yhteyksien arvioiminen vasteen ja tuloksen kanssa.

TUTKIMUSTAVOITTEET:

I. Kuvailla kasvaimen ja isäntätekijöiden välistä yhteyttä ja tuloksia potilailla, jotka saavat protokollahoitoa.

II. Arvioida verenkierrossa olevia biomarkkereita ja minimaalisen jäännössairauden markkereita lähtötilanteessa ja hoidon aikana sekä arvioida yhteyksiä vasteeseen ja lopputulokseen.

III. Vertailla epäonnistumismalleja potilaiden välillä, joita hoidettiin dinutuksimabilla ja ilman sitä induktion aikana.

IV. Selvittää telomeerien ylläpitomekanismien vaikutus induktiovastesuhteisiin, EFS:ään ja käyttöjärjestelmään.

V. Tutkia suuren riskin neuroblastooman (HRNBL) ja sen hoidon, mukaan lukien dinutuksimabin lisääminen induktiokemoterapiaan, vaikutusta HRNBL-potilaiden toiminnallisiin ja elämänlaatuisiin tuloksiin hoitajan (vanhempi/laillinen huoltaja) ja potilaskyselyt.

VI. Kuvaamaan diagnostisten biopsianäytteiden riittävyyttä, mukaan lukien perkutaanisella ydinneulabiopsialla saadut.

VII. Tutkia perheiden raportoimien haitallisten sosiaalisten terveyteen vaikuttavien tekijöiden sekä kliinisten tulosten ja biologian välisiä yhteyksiä.

VIII. Kehittää ja validoida induktiovasteen syväoppimisen ennustajia diagnostisten MIBG-skannausten perusteella. (Kuvantamisen tavoite) IX. Kokonaisvasteen, yksittäisten vastekomponenttien (primaarinen kasvain, pehmytkudos- ja luumetastaattinen sairaus ja luuytimen metastaattinen sairaus) sekä huonon induktiovasteen (PEIR) ja hyvän induktiovasteen loppupään (GEIR) määritysten vertaamiseksi laitoksen ja keskushermoston määritystä. . (Kuvantamisen tavoite) X. Kuvaamaan myöhäisiä toksisuuksia (mukaan lukien elinten vajaatoiminta, neuropsykiatrinen toksisuus ja sekundaarisen pahanlaatuisuuden ilmaantuvuus) potilailla, joita hoidettiin dinutuksimabilla induktion tai laajennetun induktion aikana, myöhäiseen toksisuuteen potilailla, jotka eivät ole saaneet dinutuksimabia näiden hoitovaiheiden aikana.

XI. Sen arvioimiseksi, johtaako pienemmän annoksen sädehoito primaaripaikan kliiniseen kohdetilavuuteen (CTV) potilailla, joilla on täydellinen vaste ensisijaiseen kohtaan EOI:ssa, vertailukelpoiseen paikalliseen kontrolliin verrattuna historiallisiin kohortteihin.

XII. Vertaakseen transplantaation jälkeisiä komplikaatioita hoitoryhmien välillä ja arvioidakseen yhteyttä lopputulokseen.

XIII. Arvioida EOI-vasteen (mukaan lukien induktiovasteen hyvä loppu [GEIR] ja induktiovasteen huono loppu [PEIR]) ja yksittäisten vastekomponenttien (primaarinen kasvain, pehmytkudos- ja luumetastaattinen sairaus ja luuytimen metastaattinen sairaus) välisiä yhteyksiä lopputulokseen (EFS ja OS).

XIV. Kuvailla ja vertailla muutoksia kuvan määritellyissä riskitekijöissä (IDRF:t) potilailla, joita hoidettiin dinutuksimabilla ja ilman sitä induktion aikana, ja liittää ne kirurgisiin tuloksiin ja paikallisiin epäonnistumisasteisiin primaarisen kasvaimen resektion jälkeen.

XV. Pankkiin sarjanäytteitä verestä, luuytimestä ja kasvainkudoksesta tulevaa tutkimusta varten.

YHTEENVETO: Potilaat saavat induktiosyklin 1. Potilaat satunnaistetaan sitten yhteen kahdesta haarasta.

INDUKTIOSYKLI 1: Potilaat saavat syklofosfamidia suonensisäisesti (IV) 30 minuutin ajan ja topotekaani IV 30 minuutin ajan päivinä 1-5 ilman hyväksyttävää toksisuutta.

ARM A:

INDUKTIOSYKLIET 2-4: Potilaat saavat syklofosfamidi IV:tä 30 minuutin ajan ja topotekaani IV 30 minuutin ajan syklin 2 päivinä 1-5 ilman hyväksyttävää toksisuutta. Tämän jälkeen potilaat keräävät kantasoluja afereesin avulla. Potilaat saavat sitten sisplatiini IV 4 tunnin ajan ja etoposidi IV 4 tunnin ajan syklin 3 päivinä 1-3 ja vinkristiini IV päivänä 1 ja deksratsoksaani IV 5-15 minuutin ajan, doksorubisiini 15 minuutin ajan ja syklofosfamidi 1 tunnin ajan päivinä 1 -2 syklistä 4, jos ei ole hyväksyttävää myrkyllisyyttä. Potilaat testataan vasteen määrittämiseksi ja jatkavat leikkaukseen, jota seuraa induktiosykli 5 tai pidennetty induktio.

INDUKTIOSYKLI 5: Potilaat saavat sisplatiini IV yli 4 tunnin ajan ja etoposidi IV yli 2 tuntia päivinä 1-3 ilman hyväksyttävää toksisuutta. Potilaat, joilla on vaste hoitoon, etenevät konsolidaatioon.

pidennetty INDUKTIO: Potilaat, joiden syöpä ei reagoinut, saavat temotsolomidia suun kautta (PO), nenämahaletkun (NG) tai mahaletkun kautta (G-letku) päivinä 1-5, irinotekaani IV 90 minuutin ajan päivinä 1-5 ja dinutuximan IV yli 10 tuntia. Hoito toistetaan 21 päivän välein korkeintaan 6 syklin ajan ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.

KONSOLIDOINTI: Potilaat saavat tiotepa IV 2 tunnin ajan päivinä -7 - -5 ja syklofosfamidi IV 1 tunnin ajan päivinä -5 - -2. Tämän jälkeen potilaat saavat kantasoluinfuusion IV päivänä 0. 6-10 viikkoa kantasoluinfuusion jälkeen potilaat saavat melfalaani IV 30 minuutin ajan päivinä -7 - -5, etoposidi IV 24 tunnin ajan päivinä -7 - -4 ja karboplatiinia yli 24 tuntia päivinä -7 - -4. Potilaat saavat kantasoluinfuusion IV päivänä 0. Päivän +42 ja +80 välisenä aikana toisen elinsiirron jälkeen potilaat saavat säteilyä päivittäin 12 hoitoa ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.

KONSOLIDOINNIN JÄLKEEN: Potilaat saavat dinutuksimabi IV 10 tunnin ajan päivinä 4-7 ja isotretinoiinia PO kahdesti päivässä (BID) kunkin syklin päivinä 11-24. Hoito toistetaan 28 päivän välein enintään 5 syklin ajan ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta. Tämän jälkeen potilaat saavat isotretinoiinia PO BID päivinä 15-28 yhden lisäsyklin ajan.

Potilaille tehdään luuytimen aspiraatio ja/tai biopsia, tietokonetomografia (CT), magneettikuvaus (MRI), jodi-123-metajodibentsyyliguanidiini (I-MIBG) ja fluorodeoksiglukoosiasemaemissiotomografia (FDG-PET) koko tutkimuksen ajan. .

ARM B:

INDUKTIOSYKLIET 2-4: Potilaat saavat syklofosfamidia IV 30 minuutin ajan, topotekaani IV 30 minuutin ajan päivinä 1-5 ja dinutuksimabi IV 10 tunnin ajan syklin 2 päivinä 2-5 ilman hyväksyttävää toksisuutta. Tämän jälkeen potilaat keräävät kantasoluja afereesin avulla. Potilaat saavat sisplatiini IV 4 tunnin ajan ja etoposidi IV 4 tunnin ajan päivinä 1–3 ja dinutuksimabi IV päivinä 2–5 syklissä 3 ja vinkristiini IV 1. päivänä ja deksratsoksaani IV 5–15 minuutin ajan, doksorubisiini 15 minuutin ajan ja syklofosfamidi yli 1 tunnin ajan päivinä 1-2 ja dinutuksimabi IV yli 10 tuntia syklin 4 päivinä 2-5 ilman hyväksyttävää toksisuutta. Tämän jälkeen potilaat testaavat vasteen määrittämiseksi ja jatkavat leikkaukseen, jota seuraa induktiosykli 5 tai pidennetty induktio.

INDUKTIOSYKLI 5: Potilaat saavat sisplatiini IV yli 4 tunnin ajan ja etoposidi IV yli 2 tuntia päivinä 1-3 ja dinutuksimabi IV päivinä 2-5 ilman hyväksyttävää toksisuutta. Potilaat, joilla on vaste hoitoon, etenevät konsolidaatioon.

pidennetty INDUKTIO: Potilaat saavat temotsolomidia PO NG:n kautta tai G-putken kautta päivinä 1-5, irinotekaania IV 90 minuutin ajan päivinä 1-5 ja dinutuksimaania IV yli 10 tunnin ajan. Hoito toistetaan 21 päivän välein enintään 6 syklin ajan ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta

KONSOLIDOINTI: Potilaat saavat tiotepa IV 2 tunnin ajan päivinä -7 - -5 ja syklofosfamidi IV 1 tunnin ajan päivinä -5 - -2. Tämän jälkeen potilaat saavat kantasoluinfuusion IV päivänä 0. 6-10 viikkoa kantasoluinfuusion jälkeen potilaat saavat melfalaani IV 30 minuutin ajan päivinä -7 - -5, etoposidi IV 24 tunnin ajan päivinä -7 - -4 ja karboplatiinia yli 24 tuntia päivinä -7 - -4. Potilaat saavat kantasoluinfuusion IV päivänä 0. Päivän +42 ja +80 välisenä aikana toisen elinsiirron jälkeen potilaat saavat säteilyä päivittäin 12 hoitoa ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.

KONSOLIDOINNIN JÄLKEEN: Potilaat saavat dinutuksimabi IV 10 tunnin ajan päivinä 4–7 ja isotretinoiinia PO BID kunkin syklin päivinä 11–24. Hoito toistetaan 28 päivän välein enintään 5 syklin ajan ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta. Tämän jälkeen potilaat saavat isotretinoiinia PO BID päivinä 15-28 yhden lisäsyklin ajan.

Potilaille tehdään luuytimen aspiraatio ja/tai biopsia, CT-skannaus, MRI, I-MIBG-skannaus ja FGD-PET-skannaus koko tutkimuksen ajan.

Tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 ja 60 kuukauden kuluttua ja sen jälkeen säännöllisesti enintään 10 vuoden ajan ilmoittautumisesta.