Dinutuximab mit Chemotherapie, Operation und Stammzelltransplantation zur Behandlung von Kindern mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-Neuroblastom
Eine Phase-3-Studie mit Dinutuximab als Ergänzung zur intensiven multimodalen Therapie für Kinder mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-Neuroblastom
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
- Arzneimittel: Carboplatin
- Arzneimittel: Etoposid
- Verfahren: Magnetresonanztomographie
- Arzneimittel: Cisplatin
- Verfahren: Sammlung von Bioproben
- Arzneimittel: Cyclophosphamid
- Sonstiges: Umfrageverwaltung
- Arzneimittel: Vincristin
- Strahlung: Strahlentherapie
- Arzneimittel: Doxorubicin
- Arzneimittel: Irinotecan
- Verfahren: Computertomographie
- Arzneimittel: Melphalan
- Arzneimittel: Topotecan
- Verfahren: Knochenmark Aspiration
- Arzneimittel: Isotretinoin
- Arzneimittel: Thiotepa
- Biologisch: Dinutuximab
- Arzneimittel: Temozolomid
- Verfahren: Knochenmarkbiopsie
- Arzneimittel: Dexrazoxan
- Verfahren: Knochenscan
- Verfahren: FDG-Positronen-Emissions-Tomographie und Computertomographie-Scan
- Verfahren: Hämatopoetische Zelltransplantation
- Verfahren: Leukapherese
- Verfahren: Tumorresektion
Detaillierte Beschreibung
HAUPTZIEL:
I. Um festzustellen, ob sich das ereignisfreie Überleben (EFS) von Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-Neuroblastom, die während der Induktion einer frühen Chemoimmuntherapie zugewiesen wurden, von dem von Patienten unterscheidet, die keiner Behandlung zugewiesen werden, die eine frühe Chemoimmuntherapie umfasst.
SEKUNDÄRE ZIELE:
I. Um festzustellen, ob eine frühe Chemoimmuntherapie während der Induktionstherapie die Ansprechraten am Ende der Induktion (EOI) und das Gesamtüberleben (OS) für Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-Neuroblastom verbessert.
II. Zur Bestimmung der Ansprechraten, des EFS und des OS nach einem erweiterten Induktionsschema mit Chemoimmuntherapie bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung oder schlechtem Ansprechen auf die Induktionstherapie.
III. Vergleich der Toxizitäten bei Patienten, die während der Induktion eine Chemoimmuntherapie erhielten, mit denen von Patienten, die mit einer Standardinduktion behandelt wurden, und Beschreibung der Toxizitäten, die während der erweiterten Induktion auftraten.
IV. Bestimmung der GD2-Expression auf Tumorgewebe und Tumorzellen im Knochenmark und Beurteilung der Zusammenhänge mit der Reaktion und dem Ergebnis.
EXPLORATORISCHE ZIELE:
I. Beschreibung des Zusammenhangs zwischen Tumor- und Wirtsfaktoren und Ergebnissen bei Patienten, die eine Protokolltherapie erhalten.
II. Um zirkulierende Biomarker und Marker einer minimalen Resterkrankung zu Studienbeginn und während der Therapie zu bewerten und um Zusammenhänge mit Ansprechen und Ergebnis zu ermitteln.
III. Vergleich der Versagensmuster zwischen Patienten, die während der Einleitung mit und ohne Dinutuximab behandelt wurden.
IV. Um die Auswirkung von Telomer-Erhaltungsmechanismen auf die Reaktionsraten am Ende der Induktion, EFS und OS zu bestimmen.
V. Untersuchung der Auswirkungen des Hochrisiko-Neuroblastoms (HRNBL) und seiner Therapie, einschließlich der Zugabe von Dinutuximab zur Induktionschemotherapie, auf die funktionellen und Lebensqualitätsergebnisse bei Patienten mit HRNBL, gemessen durch die Pflegekraft (Elternteil/Erziehungsberechtigter) und Patientenfragebögen.
VI. Beschreibung der Eignung diagnostischer Biopsieproben, einschließlich solcher, die durch perkutane Kernnadelbiopsie gewonnen wurden.
VII. Untersuchung der Zusammenhänge zwischen von der Familie gemeldeten negativen sozialen Determinanten der Gesundheit und sowohl den klinischen Ergebnissen als auch der Biologie.
VIII. Entwicklung und Validierung von Deep-Learning-Prädiktoren für die Induktionsreaktion basierend auf diagnostischen MIBG-Scans. (Bildgebungsziel) IX. Vergleich der institutionellen mit der zentralen Bestimmung der Gesamtreaktion, einzelner Reaktionskomponenten (Primärtumor, Weichteil- und Knochenmetastasen und Knochenmarksmetastasen) sowie der Bestimmung des schlechten Endes der Induktionsreaktion (PEIR) und der Bestimmung des guten Endes der Induktionsreaktion (GEIR). . (Bildgebungsobjektiv) X. Zur Beschreibung später Toxizitäten (einschließlich eingeschränkter Organfunktion, neuropsychiatrischer Toxizität und Inzidenz sekundärer maligner Erkrankungen) bei Patienten, die während der Induktion oder erweiterten Induktion mit Dinutuximab behandelt wurden, bis hin zu späten Toxizitäten bei Patienten, die während dieser Therapiephasen kein Dinutuximab erhalten haben.
XI. Es sollte beurteilt werden, ob eine Strahlentherapie mit reduzierter Dosis auf das klinische Zielvolumen (CTV) an der primären Stelle bei Patienten mit vollständigem Ansprechen der primären Stelle bei EOI zu einer vergleichbaren lokalen Kontrolle im Vergleich zu historischen Kohorten führt.
XII. Vergleich der Komplikationen nach der Transplantation zwischen den Behandlungsarmen und Beurteilung der Zusammenhänge mit dem Ergebnis.
XIII. Zur Beurteilung der Zusammenhänge zwischen der EOI-Reaktion (einschließlich guter End-of-Induction-Reaktion [GEIR] und schlechter End-of-Induction-Reaktion [PEIR]) und einzelnen Reaktionskomponenten (Primärtumor, Weichteil- und Knochenmetastasen und Knochenmarksmetastasen) mit dem Ergebnis (EFS und OS).
XIV. Beschreibung und Vergleich der Veränderungen der bilddefinierten Risikofaktoren (IDRFs) zwischen Patienten, die während der Induktion mit und ohne Dinutuximab behandelt wurden, und Assoziation mit chirurgischen Ergebnissen und lokalen Versagensraten nach primärer Tumorresektion.
XV. Um Serienproben von Blut, Knochenmark und Tumorgewebe für zukünftige Forschungen aufzubewahren.
ÜBERBLICK: Die Patienten erhalten den Induktionszyklus 1. Die Patienten werden dann randomisiert einem von zwei Armen zugeteilt.
INDUKTIONSZYKLUS 1: Patienten erhalten Cyclophosphamid intravenös (IV) über 30 Minuten und Topotecan IV über 30 Minuten an den Tagen 1–5, sofern keine inakzeptable Toxizität vorliegt.
ARM A:
INDUKTIONSZYKLEN 2–4: Patienten erhalten Cyclophosphamid IV über 30 Minuten und Topotecan IV über 30 Minuten an den Tagen 1–5 von Zyklus 2, sofern keine inakzeptable Toxizität vorliegt. Anschließend werden den Patienten mittels Apherese Stammzellen entnommen. Anschließend erhalten die Patienten Cisplatin IV über 4 Stunden und Etoposid IV über 4 Stunden an den Tagen 1–3 von Zyklus 3 sowie Vincristin IV an Tag 1 und Dexrazoxan IV über 5–15 Minuten, Doxorubicin über 15 Minuten und Cyclophosphamid über 1 Stunde an Tag 1 -2 von Zyklus 4, sofern keine inakzeptable Toxizität vorliegt. Die Patienten werden Tests unterzogen, um das Ansprechen zu bestimmen und mit der Operation fortzufahren, gefolgt von einem Induktionszyklus 5 oder einer erweiterten Induktion.
INDUKTIONSZYKLUS 5: Patienten erhalten Cisplatin IV über 4 Stunden und Etoposid IV über 2 Stunden an den Tagen 1–3, sofern keine inakzeptable Toxizität vorliegt. Patienten mit einem Ansprechen auf die Therapie gehen zur Konsolidierung über.
ERWEITERTE INDUKTION: Patienten, deren Krebs nicht angesprochen hat, erhielten Temozolomid oral (PO), über eine Magensonde (NG) oder über eine Magensonde (G-Sonde) an den Tagen 1–5, Irinotecan IV über 90 Minuten an den Tagen 1–5 und Dinutuximan IV über 10 Stunden. Die Behandlung wird alle 21 Tage für bis zu 6 Zyklen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt.
KONSOLIDIERUNG: Die Patienten erhalten Thiotepa IV über 2 Stunden an den Tagen -7 bis -5 und Cyclophosphamid IV über 1 Stunde an den Tagen -5 bis -2. Die Patienten erhalten dann am Tag 0 eine Stammzellinfusion IV. Zwischen 6 und 10 Wochen nach der Stammzellinfusion erhalten die Patienten Melphalan IV über 30 Minuten an den Tagen -7 bis -5, Etoposid IV über 24 Stunden an den Tagen -7 bis -4 und Carboplatin über 24 Stunden an den Tagen -7 bis -4. Die Patienten erhalten am Tag 0 eine Stammzellinfusion IV. Zwischen Tag +42 und Tag +80 nach der zweiten Transplantation erhalten die Patienten täglich 12 Behandlungen lang eine Bestrahlung, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
NACH DER KONSOLIDIERUNG: Die Patienten erhalten Dinutuximab IV über 10 Stunden an den Tagen 4–7 und Isotretinoin PO zweimal täglich (BID) an den Tagen 11–24 jedes Zyklus. Die Behandlung wird alle 28 Tage für bis zu 5 Zyklen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Anschließend erhalten die Patienten an den Tagen 15–28 für einen weiteren Zyklus Isotretinoin PO BID.
Die Patienten werden während der gesamten Studie einer Knochenmarkpunktion und/oder -biopsie, einer Computertomographie (CT), einer Magnetresonanztomographie (MRT), einer Jod-123-Meta-Iodbenzylguanidin-Untersuchung (I-MIBG) und einer Fluordesoxyglucose-Positionsemissionstomographie (FDG-PET) unterzogen .
ARM B:
INDUKTIONSZYKLEN 2–4: Patienten erhalten Cyclophosphamid IV über 30 Minuten, Topotecan IV über 30 Minuten an den Tagen 1–5 und Dinutuximab IV über 10 Stunden an den Tagen 2–5 von Zyklus 2, sofern keine inakzeptable Toxizität vorliegt. Anschließend werden den Patienten mittels Apherese Stammzellen entnommen. Die Patienten erhalten Cisplatin IV über 4 Stunden und Etoposid IV über 4 Stunden an den Tagen 1–3 und Dinutuximab IV an den Tagen 2–5 im Zyklus 3 und Vincristin IV am Tag 1 und Dexrazoxan IV über 5–15 Minuten, Doxorubicin über 15 Minuten und Cyclophosphamid über 1 Stunde an den Tagen 1–2 und Dinutuximab IV über 10 Stunden an den Tagen 2–5 von Zyklus 4, sofern keine inakzeptable Toxizität vorliegt. Anschließend werden die Patienten Tests unterzogen, um das Ansprechen zu bestimmen, und mit der Operation fortgefahren, gefolgt von einem Induktionszyklus 5 oder einer erweiterten Induktion.
INDUKTIONSZYKLUS 5: Patienten erhalten Cisplatin IV über 4 Stunden und Etoposid IV über 2 Stunden an den Tagen 1–3 und Dinutuximab IV an den Tagen 2–5, sofern keine inakzeptable Toxizität vorliegt. Patienten mit einem Ansprechen auf die Therapie gehen zur Konsolidierung über.
VERLÄNGERTE INDUKTION: Die Patienten erhalten Temozolomid PO, über NG oder über eine G-Sonde an den Tagen 1–5, Irinotecan IV über 90 Minuten an den Tagen 1–5 und Dinutuximan IV über 10 Stunden. Die Behandlung wird alle 21 Tage für bis zu 6 Zyklen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt
KONSOLIDIERUNG: Die Patienten erhalten Thiotepa IV über 2 Stunden an den Tagen -7 bis -5 und Cyclophosphamid IV über 1 Stunde an den Tagen -5 bis -2. Die Patienten erhalten dann am Tag 0 eine Stammzellinfusion IV. Zwischen 6 und 10 Wochen nach der Stammzellinfusion erhalten die Patienten Melphalan IV über 30 Minuten an den Tagen -7 bis -5, Etoposid IV über 24 Stunden an den Tagen -7 bis -4 und Carboplatin über 24 Stunden an den Tagen -7 bis -4. Die Patienten erhalten am Tag 0 eine Stammzellinfusion IV. Zwischen Tag +42 und Tag +80 nach der zweiten Transplantation erhalten die Patienten täglich 12 Behandlungen lang eine Bestrahlung, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
NACH DER KONSOLIDIERUNG: Die Patienten erhalten Dinutuximab IV über 10 Stunden an den Tagen 4–7 und Isotretinoin PO BID an den Tagen 11–24 jedes Zyklus. Die Behandlung wird alle 28 Tage für bis zu 5 Zyklen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Anschließend erhalten die Patienten an den Tagen 15–28 für einen weiteren Zyklus Isotretinoin PO BID.
Während der gesamten Studie werden die Patienten einer Knochenmarkpunktion und/oder -biopsie, einem CT-Scan, einem MRT, einem I-MIBG-Scan und einem FGD-PET-Scan unterzogen.
Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten nach 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 und 60 Monaten und dann in regelmäßigen Abständen bis zu 10 Jahre nach der Einschreibung nachuntersucht.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 3
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten müssen für APEC14B1 registriert sein und vor der Registrierung für ANBL2131 Tests im Rahmen der Molecular Characterization Initiative (MCI) zugestimmt haben
- ≤ 30 Jahre zum Zeitpunkt der Erstdiagnose mit Hochrisikoerkrankung
- Es muss eine Diagnose eines Neuroblastoms (NBL) oder Ganglioneuroblastoms (knotig) vorliegen, die durch eine Tumorpathologieanalyse oder den Nachweis von Tumorzellklumpen im Knochenmark mit erhöhten Katecholaminwerten im Urin bestätigt wird
Neu diagnostiziertes Hochrisiko-Neuroblastom (HRNBL), definiert als eines der folgenden:
- Jedes Alter mit International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Stadium L2, MS oder M und MYCN-Amplifikation
- Alter ≥ 547 Tage und INRG-Stadium M, unabhängig von biologischen Merkmalen (klinische MYCN-Tests vor der Einschreibung nicht erforderlich)
- Alle Altersgruppen, bei denen ursprünglich INRG Stadium L1 MYCN amplified NBL diagnostiziert wurde und die ohne systemische Chemotherapie zum Stadium M fortgeschritten sind
Alter ≥ 547 Tage, bei dem erstmals INRG im Stadium L1, L2 oder MS diagnostiziert wurde und das ohne systemische Chemotherapie zum Stadium M fortgeschritten ist (klinische MYCN-Tests vor der Einschreibung nicht erforderlich)
- Die Patienten müssen eine BSA ≥ 0,25 m^2 haben
- Keine vorherige Krebstherapie, außer wie unten beschrieben:
- Bei Patienten, bei denen zunächst festgestellt wurde, dass sie an einer Hochrisikoerkrankung leiden, wird die Behandlung mit Topotecan/Cyclophosphamid auf Notfallbasis und innerhalb des vorgegebenen Zeitrahmens und mit Zustimmung eingeleitet
- Patienten, die mit einem einzigen Chemotherapiezyklus nach einem Neuroblastom-Regime mit niedrigem oder mittlerem Risiko (z. B. gemäß ANBL0531, ANBL1232 oder ähnlich) wegen einer zunächst scheinbar nicht risikoreichen Erkrankung beobachtet oder behandelt wurden, bei der sich später jedoch herausstellte, dass sie die Kriterien erfüllten
Patienten, die vor oder unmittelbar nach der endgültigen Diagnose eine lokale Notfallbestrahlung an Stellen mit lebensbedrohlicher oder funktionsbedrohlicher Erkrankung erhalten haben
- An dieser Studie können Patienten teilnehmen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und deren Viruslast innerhalb von 6 Monaten nicht nachweisbar ist
- Ein Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht, abgeleitet von der Schwartz-Formel zur Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) unter Verwendung von vom CDC veröffentlichten Daten zur Länge und Statur von Kindern
- eine 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 oder
eine GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2. Die GFR muss mithilfe einer direkten Messung mit einer Kernblutentnahmemethode oder einer direkten Clearance-Methode für kleine Moleküle (Iothalamat oder ein anderes Molekül gemäß institutionellem Standard) durchgeführt werden. Hinweis: Die geschätzte GFR (eGFR) anhand von Serumkreatinin, Cystatin C oder anderen Schätzungen ist für die Bestimmung der Eignung nicht akzeptabel
- Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
- Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) ≤ 10 x ULN*
Hinweis: Für die Zwecke dieser Studie wurde der ULN für SGPT (ALT) auf den Wert 45 U/L festgelegt
- Verkürzungsfraktion von ≥ 27 % im Echokardiogramm oder Ejektionsfraktion von ≥ 50 % im Echokardiogramm oder Radionuklidangiogramm
- Fähigkeit, die Entnahme peripherer Blutstammzellen (PBSC) zu tolerieren:
Keine bekannte Kontraindikation für die PBSC-Sammlung. Beispiele für Kontraindikationen könnten ein geringeres Gewicht oder eine geringere Größe sein, als die Sammeleinrichtung für machbar hält, oder ein körperlicher Zustand, der die Fähigkeit des Kindes zur Platzierung eines Apheresekatheters (falls erforderlich) und/oder zum Aphereseverfahren einschränkt
Ausschlusskriterien:
- Patienten im Alter von 365–546 Tagen mit INRG-Stadium M und nicht verstärktem MYCN-NBL, unabhängig von zusätzlichen biologischen Merkmalen
- Patienten im Alter von ≥ 547 Tagen mit INRG-Stadium L2, MYCN-nicht-amplifiziertem NBL, unabhängig von zusätzlichen biologischen Merkmalen
- Patienten mit bekannten Knochenmarksversagenssyndromen
- Patienten, die chronische immunsuppressive Medikamente (z. B. Tacrolimus, Ciclosporin, Kortikosteroide) aus anderen Gründen als der Vorbeugung/Behandlung allergischer Reaktionen und der Nebennierenersatztherapie einnehmen, sind nicht teilnahmeberechtigt. Topische und inhalative Kortikosteroide sind akzeptabel
- Patienten mit einem primären Immunschwächesyndrom, die eine fortlaufende Immunglobulin-Ersatztherapie benötigen
- Bei weiblichen Patientinnen, die schwanger sind, wurden für mehrere der Studienmedikamente fetale Toxizitäten und teratogene Wirkungen festgestellt. Für Patientinnen im gebärfähigen Alter ist vor der Einschreibung ein Schwangerschaftstest erforderlich
- Stillende Frauen, die ihre Säuglinge stillen möchten
- Sexuell aktive Patienten im gebärfähigen Alter, die sich nicht bereit erklärt haben, für die Dauer ihrer Studienteilnahme eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
- Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen
- Alle Anforderungen der Institutionen, der Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA) und des National Cancer Institute (NCI) für Humanstudien müssen erfüllt sein
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Aktiver Komparator: Arm A (SOC-Behandlung)
Siehe detaillierte Beschreibung
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Gegeben IV
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Unterziehe dich einer MRT
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Unterziehen Sie sich einer Blutentnahme
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Nebenstudien
Gegeben IV
Andere Namen:
Unterziehe dich einer Strahlentherapie
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Gegeben IV
Unterziehe dich einem CT-Scan
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Unterziehen Sie sich einer Knochenmarkpunktion
PO gegeben
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Gabe PO oder über NG- oder G-Sonde
Andere Namen:
Unterziehe dich einer Knochenmarkbiopsie
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Unterziehen Sie sich einem MIBG-Scan
Andere Namen:
Unterziehen Sie sich einer FDG-PET
Andere Namen:
Unterziehen Sie sich einer Stammzellinfusion
Andere Namen:
Unterziehen Sie sich einer Apherese
Andere Namen:
Unterziehen Sie sich einer Tumorresektionsoperation
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Experimental: Arm B (Dinutuimab in der Induktionsphase)
Siehe detaillierte Beschreibung
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Gegeben IV
Andere Namen:
Unterziehe dich einer MRT
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Unterziehen Sie sich einer Blutentnahme
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Nebenstudien
Gegeben IV
Andere Namen:
Unterziehe dich einer Strahlentherapie
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Gegeben IV
Unterziehe dich einem CT-Scan
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Unterziehen Sie sich einer Knochenmarkpunktion
PO gegeben
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Gabe PO oder über NG- oder G-Sonde
Andere Namen:
Unterziehe dich einer Knochenmarkbiopsie
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Unterziehen Sie sich einem MIBG-Scan
Andere Namen:
Unterziehen Sie sich einer FDG-PET
Andere Namen:
Unterziehen Sie sich einer Stammzellinfusion
Andere Namen:
Unterziehen Sie sich einer Tumorresektionsoperation
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Ereignisfreies Überleben (EFS)
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zur ersten Episode eines Krankheitsrückfalls oder -fortschritts nach der Randomisierung, dem ersten Auftreten einer zweiten bösartigen Erkrankung oder dem Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, bis zu 12 Jahre
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Ein Intent-to-Treat-Log-Rank-Testvergleich des EFS ab dem Zeitpunkt der Randomisierung zwischen der Standard-Induktionstherapie der Children's Oncology Group (COG) mit oder ohne verlängerter Induktion (Arm A) und der Induktionschemoimmuntherapie (Arm B) mit oder ohne verlängerter Induktionsarme werden durchgeführt.
Ein zweiseitiger p-Wert <0,05 der Endanalyse zeigt einen Erfolg an.
Darüber hinaus wird eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, die aus einem Log-Rank-Testvergleich des EFS ab dem Zeitpunkt der Randomisierung zwischen Patienten, die während der Induktion oder erweiterten Induktion ohne Dinutuximab behandelt wurden (Patienten an Arm A mit GEIR) und Patienten, die während der Induktion mit Dinutuximab behandelt wurden, besteht (Arm B), die keine erweiterte Einführung erhalten.
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Vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zur ersten Episode eines Krankheitsrückfalls oder -fortschritts nach der Randomisierung, dem ersten Auftreten einer zweiten bösartigen Erkrankung oder dem Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, bis zu 12 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Reaktionsrate am Ende der Induktion (EOI).
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zum Ende der erweiterten Induktion
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Wird gemäß den 2017 überarbeiteten International Neuroblastoma Response Criteria (INRC) bewertet, wobei die Patienten als gute End-of-Induction-Response (GEIR) oder schlechte End-of-Induction-Response (PEIR) kategorisiert werden und ihnen außerdem die standardmäßige INRC-Gesamt-EOI-Reaktion zugewiesen wird.
Wird mit einem Intent-to-Treat-Log-Rank-Test-Vergleich des Gesamtüberlebens (OS) ab dem Zeitpunkt der Randomisierung zwischen der Standard-COG-Induktionstherapie mit oder ohne verlängerte Induktion (Arm A) und der Induktionschemoimmuntherapie (Arm B) mit bewertet oder ohne erweiterte Induktion.
Abhängig von der Stichprobengröße wird ein Chi-Quadrat-Test oder ein exakter Fisher-Test verwendet, um den Unterschied in den EOI-Antwortraten in diesen beiden Armen zu bewerten.
Die Reaktion wird anhand der überarbeiteten INRC- und GEIR/PEIR-Klassifizierung bestimmt.
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Von der Randomisierung bis zum Ende der erweiterten Induktion
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: Zeit bis zum Tod: bis zu 12 Jahre
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Die Ansprechraten am Ende der erweiterten Induktion (definiert als die letzte vollständige Krankheitsbewertung vor der Konsolidierung oder Entfernung aus der Protokolltherapie), dem 3-Jahres-EFS mit 95 %-Konfidenzintervall (KI) und dem 3-Jahres-OS mit 95 %-KI betragen berechnet für Patienten in Arm A und Arm B, die aufgrund einer Parkinson-Krankheit oder einer PEIR-zu-Induktions-Therapie ein erweitertes Induktionsschema mit Chemoimmuntherapie erhalten.
Die Reaktion wird anhand der überarbeiteten INRC- und GEIR/PEIR-Klassifizierung bestimmt.
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Zeit bis zum Tod: bis zu 12 Jahre
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Häufigkeit unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: Bis zu 12 Jahre
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Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) Version (v) 5.0 werden verwendet, um nicht-hämatologische Toxizitäten vom Grad ≥ 3 und hämatologische Toxizitäten vom Grad ≥ 4 tabellarisch zu erfassen.
Wird mit einem exakten Fisher-Chi-Quadrat-Test verglichen.
Darüber hinaus werden die Raten nichthämatologischer Toxizitäten vom Grad ≥ 3 und hämatologischer Toxizitäten vom Grad ≥ 4, die während der erweiterten Induktion auftreten, tabellarisch aufgeführt.
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Bis zu 12 Jahre
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GD2-Ausdruck
Zeitfenster: Zu Studienbeginn, Ende der Induktion, erweiterte Induktion, nach Konsolidierung, Rückfall/Progression und primäre Tumorresektion
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Die Dinutuximab-Bindung an Tumorproben von Patienten vor der Therapie wird gemessen und als hoch oder niedrig kategorisiert.
Wird einen Zusammenhang zwischen GD2-Bindung und ereignisfreiem Überleben untersuchen.
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Zu Studienbeginn, Ende der Induktion, erweiterte Induktion, nach Konsolidierung, Rückfall/Progression und primäre Tumorresektion
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Zusammenhang zwischen Tumor- und Wirtsfaktoren und Ergebnissen
Zeitfenster: Bis zu 12 Jahre
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Eine Reihe univariater und multivariater Cox-Proportional-Hazards-Modelle (für EFS und OS) und logistischer Regressionsmodelle (für Responder vs. Non-Responder) werden für Patienten in den Armen A und B geeignet sein, um die Beziehung zwischen Tumor und Wirtsfaktoren (einschließlich Tumor) zu bewerten ALK und andere somatische Mutationen, Aberrationen der Kopienzahl, Genfusionen, Genexpression und pathogene Keimbahnvarianten) und Chemo-Immuntherapie während der Induktion mit Ergebnis.
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Bis zu 12 Jahre
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Zirkulierende Biomarker und Marker einer minimalen Resterkrankung
Zeitfenster: Bis zu 12 Jahre
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Wird durch Vergleich des Anteils der Patienten mit nachweisbaren und nicht nachweisbaren Tumormarkern (einschließlich zirkulierender Tumor-Desoxyribonukleinsäure [ctDNA], zirkulierender freier DNA [cfDNA], zirkulierender Tumorzellen [CTCs] und Immunfunktionsprofilierung) zwischen Armen A bewertet und B während und nach der Induktions- und Postkonsolidierungstherapie unter Verwendung von Chi-Quadrat-Tests zu jedem einzelnen Zeitpunkt und Cochrans Q über die Zeitpunkte hinweg, um festzustellen, ob über die Zeit hinweg ein konsistenter Unterschied in den Proportionen zwischen den Armen besteht.
Darüber hinaus werden die Tumormarker als kontinuierliche Variablen unter Verwendung longitudinaler Datenanalysemethoden wie Mixed-Effects-Modellen oder verallgemeinerten Schätzgleichungen (GEE) je nach Bedarf analysiert.
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Bis zu 12 Jahre
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Muster des Scheiterns
Zeitfenster: Während der Induktionstherapie
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Der Einfluss einer frühen oder späten Chemoimmuntherapie während der Induktion auf die Wahrscheinlichkeit der Beteiligung einer bestimmten Krankheitsstelle beim ersten Rückfall wird mithilfe des exakten Fisher-Tests bewertet.
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Während der Induktionstherapie
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Wirkung von Telomer-Erhaltungsmechanismen
Zeitfenster: Bis zu 12 Jahre
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Eine Reihe univariater und multivariater Cox-Proportional-Hazards-Modelle (für EFS und OS) und logistischer Regressionsmodelle (für Responder vs. Non-Responder) werden für Patienten in den Armen A und B geeignet sein, um die Beziehung zwischen dem Telomererhaltungsmechanismus und der Chemoimmuntherapie während der Induktion zu bewerten mit Ergebnis.
Die Patienten werden nach dem Telomer-Erhaltungsmechanismus (TMM) basierend auf der Expression von TERT durch Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) und der Analyse der telomeren DNA-C-Kreise in drei Gruppen eingeteilt: Telomerase (TERT) positiv, Alternative zur Verlängerung der Telomere (ALT) positiv, oder kein identifiziertes TMM.
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Bis zu 12 Jahre
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Funktionelle Ergebnisse und Lebensqualität
Zeitfenster: Zu aufeinanderfolgenden Zeitpunkten während der Induktion, der erweiterten Induktion, nach der Konsolidierung und am Ende der Therapie
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Wir werden die Gesamtwerte der Memorial Symptom Assessment Scale (MSAS), die Gesamtwerte der Subdomänen und die individuellen Symptomwerte zwischen Patienten, die randomisiert Dinutuximab während der Induktion erhielten (Arm B), mit denen von Patienten, die randomisiert der Standard-Induktion (Arm A) zugewiesen wurden, beschreibend zusammenfassen und vergleichen ).
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Zu aufeinanderfolgenden Zeitpunkten während der Induktion, der erweiterten Induktion, nach der Konsolidierung und am Ende der Therapie
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Angemessenheit diagnostischer Biopsieproben
Zeitfenster: Zum Zeitpunkt der Gewebeentnahme
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Wird durch einen deskriptiven Vergleich der erfolgreichen Abgrenzung der histologischen Klassifizierung, des MYCN-Amplifikationsstatus und des ALK-Status mittels der traditionellen Methode zur Gewinnung von Gewebe für die Diagnose, der offenen chirurgischen Biopsie, im Vergleich zur weniger invasiven perkutanen Kernnadelbiopsie bewertet.
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Zum Zeitpunkt der Gewebeentnahme
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Zusammenhänge zwischen von der Familie gemeldeten negativen sozialen Determinanten der Gesundheit und sowohl den klinischen Ergebnissen als auch der Biologie
Zeitfenster: Bis zu 12 Jahre
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Kaplan-Meier-Kurven von EFS und OS werden erstellt und zur Berechnung von 3-Jahres-EFS- und OS-Schätzungen verwendet.
Zusammenhänge zwischen sozialen Determinanten der Gesundheit (SDOH) und Überlebensergebnissen sowie der Zeit bis zum Erhalt von Dinutuximab werden mit univariaten und multivariaten Cox-Proportional-Hazard-Modellen bewertet.
Die logarithmische Binomialregression wird verwendet, um Risikoverhältnisse und 95 %-KI für das Auftreten der Dinutuximab-Zustimmung zur Randomisierung und zum Therapieempfang durch SDOH-Exposition abzuschätzen.
Es wird die Effektmodifikation der Ergebnisse als Funktion der Armut, geschichtet nach Rasse/ethnischer Zugehörigkeit, untersucht.
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Bis zu 12 Jahre
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Entwicklung und Validierung von Deep-Learning-Prädiktoren für die Induktionsreaktion (Bildgebungsziel)
Zeitfenster: Bei der Diagnose, EOI (Vorkonsolidierung), während der erweiterten Induktion und am Ende der erweiterten Induktion (Vorkonsolidierung)
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Die Scans werden als Eingabe an ein Faltungs-Neuronales Netzwerk übergeben, das darauf trainiert ist, die EOI-Reaktion vorherzusagen.
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Bei der Diagnose, EOI (Vorkonsolidierung), während der erweiterten Induktion und am Ende der erweiterten Induktion (Vorkonsolidierung)
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Vergleichen Sie die institutionelle mit der zentralen Bestimmung der Gesamtreaktion, der einzelnen Reaktionskomponenten und der PEIR- und GEIR-Bestimmung (Bildgebungsziel).
Zeitfenster: Bis zu 12 Jahre
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Die Bewertung erfolgt durch Berechnung des Prozentsatzes der Patienten, die den gleichen institutionellen und zentral überprüften EOI erhalten, Bestimmung des Gesamtansprechens, einzelner Reaktionskomponenten (Primärtumor, Weichteil- und Knochenmetastasen und Knochenmarksmetastasen) sowie PEIR und GEIR.
Darüber hinaus wird Cohens Kappa berechnet, um die Übereinstimmung bei jedem dieser Reaktionsmaße zu bewerten.
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Bis zu 12 Jahre
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Auftreten von Spättoxizitäten
Zeitfenster: Bis zu 12 Jahre
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Dies wird durch die Berechnung des Anteils der behandelten Patienten mit jeder Spätwirkung berücksichtigt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eingeschränkter Organfunktion, neuropsychiatrischer Toxizität und sekundärer Malignität.
Für jeden Anteil wird ein 95 %-Konfidenzintervall festgelegt.
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Bis zu 12 Jahre
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Eine Strahlentherapie mit reduzierter Dosis auf das klinische Zielvolumen (CTV) an der primären Stelle führt bei Patienten mit vollständigem Ansprechen der primären Stelle bei EOI zu einer vergleichbaren lokalen Kontrolle im Vergleich zu historischen Kohorten
Zeitfenster: Bis zu 12 Jahre
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Die kumulative Inzidenz lokaler Progression (CILP) bei Patienten mit vollständigem Ansprechen der Primärstelle bei EOI und GEIR in dieser Studie wird mit der CILP-Rate von 11,2 ± 1,8 % verglichen.
beobachtet auf ANBL0532^88 unter Verwendung des Gray-Tests.
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Bis zu 12 Jahre
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Komplikationen nach der Transplantation
Zeitfenster: Bis zu 100 Tage nach der Transplantation
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Wird durch Berechnung der Inzidenz von Endothelverletzungskomplikationen (EICs) und Nicht-Rückfall-Mortalität (NRM) innerhalb von 100 Tagen nach der Transplantation, transplantationsassoziierter thrombotischer Mikroangiopathie (TA-TMA), schwerer TA-TMA und sinusförmigem Obstruktionssyndrom (SOS) bewertet ) an den Armen A und B und Vergleich zwischen den Armen mit einem Chi-Quadrat-Test.
Bewertet werden die Auswirkungen des Auftretens von TA-TMA auf den Zeitpunkt oder den Ausschluss nachfolgender Therapien und Interventionen zur Behandlung von TA-TMA sowie die Zusammenhänge mit den Ergebnissen (EFS und OS).
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Bis zu 100 Tage nach der Transplantation
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Zusammenhänge zwischen der Reaktion am Ende der Induktion (EOI) und einzelnen Antwortkomponenten
Zeitfenster: Bis zu 12 Jahre
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Log-Rank-Tests werden verwendet, um den Zusammenhang zwischen der EOI-Reaktion (unter Verwendung der überarbeiteten INRC- und GEIR/PEIR-Klassifikation) und einzelnen Reaktionskomponenten (Primärtumor, Weichteil- und Knochenmetastasen und Knochenmarksmetastasen) mit dem Ergebnis zu untersuchen ( EFS und OS).
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Bis zu 12 Jahre
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Veränderungen bilddefinierter Risikofaktoren (IDRF)
Zeitfenster: Bis zu 12 Jahre
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Der Anteil der Patienten in der Analysekohorte, bei denen jeder einzelne IDRF und auch das Vorhandensein eines IDRF vor der chirurgischen Resektion fehlt, wird berechnet und zwischen den Behandlungsarmen A und B mit dem Wilcoxon-Rangsummentest verglichen.
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Bis zu 12 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Sara M Federico, Children's Oncology Group
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Geschätzt)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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Andere Studien-ID-Nummern
- NCI-2023-08530 (Registrierungskennung: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U10CA180886 (US NIH Stipendium/Vertrag)
- ANBL2131 (Andere Kennung: CTEP)
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Beschreibung des IPD-Plans
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
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