Dinutuximab s chemoterapií, chirurgií a transplantací kmenových buněk pro léčbu dětí s nově diagnostikovaným vysoce rizikovým neuroblastomem

PRVNÍ CÍL:

I. Zjistit, zda se přežití bez události (EFS) pacientů s nově diagnostikovaným vysoce rizikovým neuroblastomem přiřazeným k časné chemoimunoterapii během indukce liší od přežití pacientů, kteří nejsou přiřazeni k léčbě, která zahrnuje časnou chemoimunoterapii.

DRUHÉ CÍLE:

I. Zjistit, zda časná chemoimunoterapie během indukční terapie zlepšuje míru odpovědi na konci indukce (EOI) a celkové přežití (OS) u pacientů s nově diagnostikovaným vysoce rizikovým neuroblastomem.

II. Stanovit míru odezvy, EFS a OS po prodlouženém indukčním režimu s chemoimunoterapií u pacientů s progresivním onemocněním nebo špatnou odpovědí na indukční terapii.

III. Porovnat toxicitu, kterou zažívají pacienti léčení chemoimunoterapií během indukce, s toxicitou, kterou zažívají pacienti léčení standardní indukcí, a popsat toxicitu, kterou zažívají během prodloužené indukce.

IV. Stanovit expresi GD2 na nádorové tkáni a nádorových buňkách v kostní dřeni a posoudit souvislosti s odpovědí a výsledkem.

PRŮZKUMNÉ CÍLE:

I. Popsat souvislost mezi nádorovými a hostitelskými faktory a výsledky u pacientů užívajících protokolární terapii.

II. Vyhodnotit cirkulující biomarkery a markery minimální reziduální nemoci na začátku a během terapie a posoudit souvislosti s odpovědí a výsledkem.

III. Porovnat vzorce selhání mezi pacienty léčenými dinutuximabem a bez něj během indukce.

IV. Stanovit účinek mechanismů udržování telomer na rychlost odezvy na konci indukce, EFS a OS.

V. Prozkoumat dopad vysoce rizikového neuroblastomu (HRNBL) a jeho terapie, včetně přidání dinutuximabu k indukční chemoterapii, na funkční výsledky a kvalitu života u pacientů s HRNBL, jak je měřeno pečovatelem (rodičem/zákonným zástupcem) a dotazníky pro pacienty.

VI. Popsat přiměřenost diagnostických bioptických vzorků, včetně vzorků získaných perkutánní jádrovou biopsií.

VII. Prozkoumat souvislosti mezi nepříznivými sociálními determinantami zdraví hlášenými v rodině a jak klinickými výsledky, tak biologií.

VIII. Vyvinout a ověřit prediktory hlubokého učení indukční reakce na základě diagnostických MIBG skenů. (Zobrazovací cíl) IX. Porovnat institucionální versus centrální stanovení celkové odpovědi, jednotlivých složek odpovědi (primární nádor, metastatické onemocnění měkkých tkání a kostí a metastatické onemocnění kostní dřeně) a stanovení špatného konce indukční odpovědi (PEIR) a dobrého konce indukční odpovědi (GEIR) . (Obrazový cíl) X. Popsat pozdní toxicitu (včetně narušené orgánové funkce, neuropsychiatrické toxicity a výskytu sekundární malignity) u pacientů léčených dinutuximabem během indukce nebo prodloužené indukce až do pozdních toxicit u pacientů, kteří během těchto fází terapie nedostávali dinutuximab.

XI. Vyhodnotit, zda snížení dávky radioterapie na primární cílový objem (CTV) u pacientů s kompletní odpovědí primárního místa na EOI vede ke srovnatelné lokální kontrole ve srovnání s historickými kohortami.

XII. Porovnat potransplantační komplikace mezi léčebnými rameny a posoudit souvislosti s výsledkem.

XIII. Posoudit souvislosti mezi odpovědí EOI (včetně dobrého konce indukční odpovědi [GEIR] a špatného konce indukční odpovědi [PEIR]) a jednotlivými složkami odpovědi (primární nádor, metastatické onemocnění měkkých tkání a kostí a metastatické onemocnění kostní dřeně) s výsledkem (EFS a OS).

XIV. Popsat a porovnat změny v obrazem definovaných rizikových faktorech (IDRF) mezi pacienty léčenými dinutuximabem a bez něj během indukce a související s chirurgickými výsledky a mírou lokálního selhání po resekci primárního tumoru.

XV. Banka sériových vzorků krve, kostní dřeně a nádorové tkáně pro budoucí výzkum.

PŘEHLED: Pacienti dostávají indukční cyklus 1. Pacienti jsou poté randomizováni do 1 ze 2 ramen.

INDUKČNÍ CYKLUS 1: Pacienti dostávají cyklofosfamid intravenózně (IV) po dobu 30 minut a topotekan intravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-5 v nepřítomnosti nepřijatelné toxicity.

ARM A:

INDUKČNÍ CYKLY 2-4: Pacienti dostávají cyklofosfamid IV po dobu 30 minut a topotekan IV po dobu 30 minut ve dnech 1-5 cyklu 2 bez nepřítomnosti nepřijatelné toxicity. Pacienti pak podstoupí odběr kmenových buněk aferézou. Pacienti pak dostávají cisplatinu IV po dobu 4 hodin a etoposid IV po dobu 4 hodin ve dnech 1-3 cyklu 3 a vinkristin IV v den 1 a dexrazoxan IV po dobu 5-15 minut, doxorubicin po dobu 15 minut a cyklofosfamid po dobu 1 hodiny ve dnech 1 -2 cyklu 4 v nepřítomnosti nepřijatelné toxicity. Pacienti podstupují testování ke stanovení odpovědi a pokračují k operaci, po které následuje indukční cyklus 5 nebo prodloužená indukce.

INDUKČNÍ CYKLUS 5: Pacienti dostávají cisplatinu IV po dobu 4 hodin a etoposid IV po dobu 2 hodin ve dnech 1-3 v nepřítomnosti nepřijatelné toxicity. Pacienti s odpovědí na terapii postupují ke konsolidaci.

ROZŠÍŘENÁ INDUKCE: Pacienti, jejichž rakovina nereagovala, dostávali temozolomid perorálně (PO), nazogastrickou sondou (NG) nebo žaludeční sondou (G-tuba) ve dnech 1-5, irinotekan IV po dobu 90 minut ve dnech 1-5 a dinutuximan IV po dobu 10 hodin. Léčba se opakuje každých 21 dní po dobu až 6 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

KONSOLIDACE: Pacienti dostávají thiotepu IV po dobu 2 hodin ve dnech -7 až -5 a cyklofosfamid IV po dobu 1 hodiny ve dnech -5 až -2. Pacienti pak dostanou IV infuzi kmenových buněk v den 0. Mezi 6 a 10 týdny po infuzi kmenových buněk pacienti dostanou melfalan IV po dobu 30 minut ve dnech -7 až -5, etoposid IV po dobu 24 hodin ve dnech -7 až -4 a karboplatinu během 24 hodin ve dnech -7 až -4. Pacienti dostávají infuzi kmenových buněk IV v den 0. Mezi dnem +42 a dnem +80 po druhé transplantaci pacienti dostávají záření denně po 12 ošetření bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

PO KONSOLIDACE: Pacienti dostávají dinutuximab IV po dobu 10 hodin ve dnech 4-7 a isotretinoin PO dvakrát denně (BID) ve dnech 11-24 každého cyklu. Léčba se opakuje každých 28 dní po dobu až 5 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti pak dostávají isotretinoin PO BID ve dnech 15-28 po dobu 1 dalšího cyklu.

Během studie pacienti podstupují aspiraci kostní dřeně a/nebo biopsii, počítačovou tomografii (CT), magnetickou rezonanci (MRI), jód-123 meta-jodbenzylguanidin (I-MIBG) a fluorodeoxyglukózovou emisní tomografii polohy (FDG-PET) .

ARM B:

INDUKČNÍ CYKLY 2-4: Pacienti dostávají cyklofosfamid IV po dobu 30 minut, topotekan IV po dobu 30 minut ve dnech 1-5 a dinutuximab IV po dobu 10 hodin ve dnech 2-5 cyklu 2 bez nepřítomnosti nepřijatelné toxicity. Pacienti pak podstoupí odběr kmenových buněk aferézou. Pacienti dostávají cisplatinu IV po dobu 4 hodin a etoposid IV po dobu 4 hodin ve dnech 1-3 a dinutuximab IV ve dnech 2-5 cyklu 3 a vinkristin IV v den 1 a dexrazoxan IV po dobu 5-15 minut, doxorubicin po dobu 15 minut a cyklofosfamid po dobu 1 hodiny ve dnech 1-2 a dinutuximab IV po dobu 10 hodin ve dnech 2-5 cyklu 4 v nepřítomnosti nepřijatelné toxicity. Pacienti se poté podrobují testování, aby se určila odpověď, a pokračují k operaci, po které následuje indukční cyklus 5 nebo prodloužená indukce.

INDUKČNÍ CYKLUS 5: Pacienti dostávají cisplatinu IV po dobu 4 hodin a etoposid IV po dobu 2 hodin ve dnech 1-3 a dinutuximab IV ve dnech 2-5 v nepřítomnosti nepřijatelné toxicity. Pacienti s odpovědí na terapii postupují ke konsolidaci.

ROZŠÍŘENÁ INDUKCE: Pacienti dostávají temozolomid PO prostřednictvím NG nebo G-tuby ve dnech 1-5, irinotekan IV po dobu 90 minut ve dnech 1-5 a dinutuximan IV po dobu 10 hodin. Léčba se opakuje každých 21 dní po dobu až 6 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity

KONSOLIDACE: Pacienti dostávají thiotepu IV po dobu 2 hodin ve dnech -7 až -5 a cyklofosfamid IV po dobu 1 hodiny ve dnech -5 až -2. Pacienti pak dostanou IV infuzi kmenových buněk v den 0. Mezi 6 a 10 týdny po infuzi kmenových buněk pacienti dostanou melfalan IV po dobu 30 minut ve dnech -7 až -5, etoposid IV po dobu 24 hodin ve dnech -7 až -4 a karboplatinu během 24 hodin ve dnech -7 až -4. Pacienti dostávají infuzi kmenových buněk IV v den 0. Mezi dnem +42 a dnem +80 po druhé transplantaci pacienti dostávají záření denně po 12 ošetření bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

PO KONSOLIDACE: Pacienti dostávají dinutuximab IV po dobu 10 hodin ve dnech 4-7 a isotretinoin PO BID ve dnech 11-24 každého cyklu. Léčba se opakuje každých 28 dní po dobu až 5 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti pak dostávají isotretinoin PO BID ve dnech 15-28 po dobu 1 dalšího cyklu.

Pacienti během studie podstupují aspiraci kostní dřeně a/nebo biopsii, CT sken, MRI, I-MIBG sken a FGD-PET sken.

Po dokončení studijní léčby jsou pacienti sledováni po 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 a 60 měsících a poté periodicky po dobu až 10 let od zařazení.