Dinutuximab con quimioterapia, cirugía y trasplante de células madre para el tratamiento de niños con neuroblastoma de alto riesgo recién diagnosticado
Un estudio de fase 3 de dinutuximab agregado a la terapia multimodal intensiva para niños con neuroblastoma de alto riesgo recién diagnosticado
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
- Droga: Carboplatino
- Droga: Etopósido
- Procedimiento: Imagen de resonancia magnética
- Droga: Cisplatino
- Procedimiento: Colección de muestras biológicas
- Droga: Ciclofosfamida
- Otro: Administración de encuestas
- Droga: Vincristina
- Radiación: Radioterapia
- Droga: Doxorrubicina
- Droga: Irinotecán
- Procedimiento: Tomografía computarizada
- Droga: Melfalán
- Droga: Topotecán
- Procedimiento: Aspiración de médula ósea
- Droga: Isotretinoína
- Droga: Tiotepa
- Biológico: Dinutuximab
- Droga: Temozolomida
- Procedimiento: Biopsia de Médula Ósea
- Droga: Dexrazoxano
- Procedimiento: Radiografía
- Procedimiento: Tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada FDG
- Procedimiento: Trasplante de células hematopoyéticas
- Procedimiento: Leucaféresis
- Procedimiento: Resección tumoral
Descripción detallada
OBJETIVO PRIMARIO:
I. Determinar si la supervivencia libre de eventos (SSC) de los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo recién diagnosticado asignados a quimioinmunoterapia temprana durante la inducción difiere de la de los pacientes que no están asignados a un tratamiento que incluye quimioinmunoterapia temprana.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Determinar si la quimioinmunoterapia temprana durante la terapia de inducción mejora las tasas de respuesta al final de la inducción (EOI) y la supervivencia general (SG) para pacientes con neuroblastoma de alto riesgo recién diagnosticado.
II. Determinar las tasas de respuesta, SSC y SG después de un régimen de inducción extendido con quimioinmunoterapia en pacientes con enfermedad progresiva o una respuesta deficiente a la terapia de inducción.
III. Comparar las toxicidades experimentadas por los pacientes tratados con quimioinmunoterapia durante la inducción versus las experimentadas por los pacientes tratados con inducción estándar y describir las toxicidades experimentadas durante la inducción prolongada.
IV. Determinar la expresión de GD2 en tejido tumoral y células tumorales en la médula ósea y evaluar asociaciones con la respuesta y el resultado.
OBJETIVOS EXPLORATORIOS:
I. Describir la asociación entre los factores y resultados del tumor y el huésped en pacientes que reciben terapia de protocolo.
II. Evaluar biomarcadores circulantes y marcadores de enfermedad residual mínima al inicio y durante la terapia, y evaluar asociaciones con la respuesta y el resultado.
III. Comparar patrones de fracaso entre pacientes tratados con y sin dinutuximab durante la inducción.
IV. Determinar el efecto de los mecanismos de mantenimiento de los telómeros sobre las tasas de respuesta al final de la inducción, la SSC y la SG.
V. Explorar el impacto del neuroblastoma de alto riesgo (HRNBL) y su terapia, incluida la adición de dinutuximab a la quimioterapia de inducción, en los resultados funcionales y de calidad de vida en pacientes con HRNBL, según lo medido por el cuidador (padre/tutor legal) y cuestionarios para pacientes.
VI. Describir la idoneidad de las muestras de biopsia de diagnóstico, incluidas las obtenidas mediante biopsia con aguja gruesa percutánea.
VII. Explorar las asociaciones entre los determinantes sociales adversos de la salud informados por la familia y los resultados clínicos y biológicos.
VIII. Desarrollar y validar predictores de aprendizaje profundo de la respuesta de inducción basados en exploraciones de diagnóstico MIBG. (Objetivo de imagen) IX. Comparar la determinación institucional versus central de la respuesta general, los componentes de la respuesta individual (tumor primario, enfermedad metastásica en tejidos blandos y huesos, y enfermedad metastásica en la médula ósea) y la determinación del final de la respuesta de inducción deficiente (PEIR) y la determinación del final de la respuesta de inducción buena (GEIR) . (Objetivo de imagen) X. Describir las toxicidades tardías (incluida la función alterada de los órganos, la toxicidad neuropsiquiátrica y la incidencia de neoplasias malignas secundarias) en pacientes tratados con dinutuximab durante la inducción o la inducción extendida hasta las toxicidades tardías en pacientes que no han recibido dinutuximab durante estas fases de la terapia.
XI. Evaluar si la radioterapia de dosis reducida al volumen objetivo clínico (CTV) del sitio primario en pacientes con respuesta completa del sitio primario en EOI da como resultado un control local comparable en relación con las cohortes históricas.
XII. Comparar las complicaciones postrasplante entre los brazos de tratamiento y evaluar las asociaciones con el resultado.
XIII. Evaluar las asociaciones entre la respuesta EOI (incluida una buena respuesta al final de la inducción [GEIR] y una mala respuesta al final de la inducción [PEIR]) y los componentes de la respuesta individual (tumor primario, enfermedad metastásica en tejidos blandos y huesos, y enfermedad metastásica en la médula ósea) con el resultado (EFS y SO).
XIV. Describir y comparar los cambios en los factores de riesgo definidos por imágenes (IDRF) entre pacientes tratados con y sin dinutuximab durante la inducción y asociados con los resultados quirúrgicos y las tasas de fracaso local después de la resección del tumor primario.
XV. Almacenar muestras seriadas de sangre, médula ósea y tejido tumoral para futuras investigaciones.
ESQUEMA: Los pacientes reciben el ciclo de inducción 1. Luego, los pacientes se asignan al azar a 1 de 2 brazos.
CICLO DE INDUCCIÓN 1: Los pacientes reciben ciclofosfamida por vía intravenosa (IV) durante 30 minutos y topotecán IV durante 30 minutos los días 1 a 5 en ausencia de toxicidad inaceptable.
BRAZO A:
CICLOS DE INDUCCIÓN 2-4: Los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 30 minutos y topotecán IV durante 30 minutos los días 1-5 del ciclo 2 en ausencia de toxicidad inaceptable. Luego, los pacientes se someten a una recolección de células madre mediante aféresis. Luego, los pacientes reciben cisplatino IV durante 4 horas y etopósido IV durante 4 horas los días 1 a 3 del ciclo 3 y vincristina IV el día 1 y dexrazoxano IV durante 5 a 15 minutos, doxorrubicina durante 15 minutos y ciclofosfamida durante 1 hora el día 1. -2 del ciclo 4 en ausencia de toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a pruebas para determinar la respuesta y proceden a la cirugía seguida del ciclo de inducción 5 o inducción extendida.
CICLO DE INDUCCIÓN 5: Los pacientes reciben cisplatino IV durante 4 horas y etopósido IV durante 2 horas los días 1 a 3 en ausencia de toxicidad inaceptable. Los pacientes con respuesta al tratamiento proceden a la consolidación.
INDUCCIÓN EXTENDIDA: Los pacientes cuyo cáncer no respondió reciben temozolomida por vía oral (VO), mediante sonda nasogástrica (NG) o mediante sonda gástrica (sonda G) los días 1 a 5, irinotecán IV durante 90 minutos los días 1 a 5, y dinutuximan IV durante 10 horas. El tratamiento se repite cada 21 días hasta por 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
CONSOLIDACIÓN: Los pacientes reciben tiotepa IV durante 2 horas los días -7 a -5 y ciclofosfamida IV durante 1 hora los días -5 a -2. Luego, los pacientes reciben una infusión de células madre IV el día 0. Entre 6 y 10 semanas después de la infusión de células madre, los pacientes reciben melfalán IV durante 30 minutos los días -7 a -5, etopósido IV durante 24 horas los días -7 a -4 y carboplatino. más de 24 horas los días -7 a -4. Los pacientes reciben una infusión de células madre por vía intravenosa el día 0. Entre el día +42 y el día +80 después del segundo trasplante, los pacientes reciben radiación diariamente durante 12 tratamientos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
POST CONSOLIDACIÓN: Los pacientes reciben dinutuximab IV durante 10 horas los días 4 a 7 e isotretinoína VO dos veces al día (BID) los días 11 a 24 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 5 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Luego, los pacientes reciben isotretinoína VO dos veces al día los días 15 a 28 durante 1 ciclo adicional.
Los pacientes se someten a aspiración y/o biopsia de médula ósea, tomografía computarizada (CT), resonancia magnética (MRI), exploración con yodo-123 metayodobencilguanidina (I-MIBG) y tomografía por emisión de posición de fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) durante todo el estudio. .
BRAZO B:
CICLOS DE INDUCCIÓN 2-4: Los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 30 minutos, topotecán IV durante 30 minutos los días 1-5 y dinutuximab IV durante 10 horas los días 2-5 del ciclo 2 en ausencia de toxicidad inaceptable. Luego, los pacientes se someten a una recolección de células madre mediante aféresis. Los pacientes reciben cisplatino IV durante 4 horas y etopósido IV durante 4 horas los días 1 a 3 y dinutuximab IV los días 2 a 5 del ciclo 3 y vincristina IV el día 1 y dexrazoxano IV durante 5 a 15 minutos, doxorrubicina durante 15 minutos y ciclofosfamida durante 1 hora los días 1-2 y dinutuximab IV durante 10 horas los días 2-5 del ciclo 4 en ausencia de toxicidad inaceptable. Luego, los pacientes se someten a pruebas para determinar la respuesta y proceden a la cirugía seguida del ciclo de inducción 5 o inducción extendida.
CICLO DE INDUCCIÓN 5: Los pacientes reciben cisplatino IV durante 4 horas y etopósido IV durante 2 horas los días 1-3 y dinutuximab IV los días 2-5 en ausencia de toxicidad inaceptable. Los pacientes con respuesta al tratamiento proceden a la consolidación.
INDUCCIÓN EXTENDIDA: Los pacientes reciben temozolomida VO, vía NG o mediante sonda G los días 1 a 5, irinotecán IV durante 90 minutos los días 1 a 5 y dinutuximan IV durante 10 horas. El tratamiento se repite cada 21 días hasta por 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
CONSOLIDACIÓN: Los pacientes reciben tiotepa IV durante 2 horas los días -7 a -5 y ciclofosfamida IV durante 1 hora los días -5 a -2. Luego, los pacientes reciben una infusión de células madre IV el día 0. Entre 6 y 10 semanas después de la infusión de células madre, los pacientes reciben melfalán IV durante 30 minutos los días -7 a -5, etopósido IV durante 24 horas los días -7 a -4 y carboplatino. más de 24 horas los días -7 a -4. Los pacientes reciben una infusión de células madre por vía intravenosa el día 0. Entre el día +42 y el día +80 después del segundo trasplante, los pacientes reciben radiación diariamente durante 12 tratamientos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
POST CONSOLIDACIÓN: Los pacientes reciben dinutuximab IV durante 10 horas los días 4 a 7 e isotretinoína VO BID los días 11 a 24 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 5 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Luego, los pacientes reciben isotretinoína VO dos veces al día los días 15 a 28 durante 1 ciclo adicional.
Los pacientes se someten a aspiración y/o biopsia de médula ósea, tomografía computarizada, resonancia magnética, exploración I-MIBG y exploración FGD-PET durante todo el estudio.
Una vez finalizado el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes a los 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 y 60 meses y luego periódicamente durante un máximo de 10 años desde la inscripción.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 3
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes deben estar inscritos en APEC14B1 y haber dado su consentimiento para realizar pruebas a través de la Iniciativa de Caracterización Molecular (MCI), antes de inscribirse en ANBL2131.
- ≤ 30 años en el momento del diagnóstico inicial con enfermedad de alto riesgo
- Debe tener un diagnóstico de neuroblastoma (NBL) o ganglioneuroblastoma (nodular) verificado mediante análisis de patología tumoral o demostración de grupos de células tumorales en la médula ósea con catecolaminas urinarias elevadas.
Neuroblastoma de alto riesgo (HRNBL) recién diagnosticado, definido como uno de los siguientes:
- Cualquier edad con amplificación de etapa L2, MS o M del Grupo Internacional de Riesgo de Neuroblastoma (INRG) y MYCN
- Edad ≥ 547 días y estadio M INRG independientemente de las características biológicas (no se requieren pruebas clínicas de MYCN antes de la inscripción)
- Cualquier edad con diagnóstico inicial de NBL amplificado MYCN en estadio L1 de INRG que haya progresado al estadio M sin quimioterapia sistémica
Edad ≥ 547 días de edad con diagnóstico inicial de INRG en estadio L1, L2 o EM que ha progresado al estadio M sin quimioterapia sistémica (no se requieren pruebas clínicas de MYCN antes de la inscripción)
- Los pacientes deben tener un BSA ≥ 0,25 m^2
- Ninguna terapia anticancerígena previa, excepto lo que se describe a continuación:
- Pacientes inicialmente reconocidos que tienen una enfermedad de alto riesgo tratados con topotecán/ciclofosfamida iniciado de forma emergente y dentro del tiempo permitido, y con consentimiento.
- Pacientes observados o tratados con un solo ciclo de quimioterapia según un régimen de neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio (p. ej., según ANBL0531, ANBL1232 o similar) para lo que inicialmente parecía no ser una enfermedad de alto riesgo pero que posteriormente cumplía con los criterios.
Pacientes que recibieron radiación de emergencia localizada en sitios de enfermedad potencialmente mortal o funcional antes o inmediatamente después del establecimiento del diagnóstico definitivo.
- Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz y tienen una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.
- Una creatinina sérica basada en la edad/sexo derivada de la fórmula de Schwartz para estimar la tasa de filtración glomerular (TFG) utilizando datos de estatura y longitud infantil publicados por los CDC o
- un aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 o
a TFG ≥ 70 ml/min/1,73 m^2. La TFG se debe realizar utilizando una medición directa con un método de muestreo de sangre nuclear o un método de eliminación directa de moléculas pequeñas (iotalamato u otra molécula según el estándar institucional). Nota: La TFG estimada (eGFR) a partir de creatinina sérica, cistatina C u otras estimaciones no son aceptables para determinar la elegibilidad.
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
- Transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) ≤ 10 x LSN*
Nota: Para los fines de este estudio, el ULN para SGPT (ALT) se ha establecido en el valor de 45 U/L.
- Fracción de acortamiento ≥ 27 % mediante ecocardiograma, o fracción de eyección ≥ 50 % mediante ecocardiograma o angiografía con radionúclidos
- Capacidad para tolerar la recolección de células madre de sangre periférica (PBSC):
No se conocen contraindicaciones para la recolección de PBSC. Ejemplos de contraindicaciones podrían ser un peso o un tamaño inferior al que la institución recaudadora considera factible, o una condición física que limitaría la capacidad del niño para someterse a la colocación del catéter de aféresis (si es necesario) y/o al procedimiento de aféresis.
Criterio de exclusión:
- Pacientes que tienen entre 365 y 546 días de edad con INRG en estadio M y NBL no amplificado MYCN, independientemente de las características biológicas adicionales.
- Pacientes ≥ 547 días de edad con INRG estadio L2, NBL MYCN no amplificado, independientemente de las características biológicas adicionales
- Pacientes con síndromes conocidos de insuficiencia de la médula ósea.
- Los pacientes que toman medicamentos inmunosupresores crónicos (p. ej., tacrolimus, ciclosporina, corticosteroides) por motivos distintos de la prevención/tratamiento de reacciones alérgicas y la terapia de reemplazo suprarrenal no son elegibles. Los corticosteroides tópicos e inhalados son aceptables.
- Pacientes con síndrome de inmunodeficiencia primaria que requieren terapia de reemplazo de inmunoglobulina continua
- Se han observado toxicidades fetales y efectos teratogénicos de varios de los fármacos del estudio en pacientes femeninas que están embarazadas. Se requiere una prueba de embarazo antes de la inscripción para pacientes mujeres en edad fértil.
- Mujeres lactantes que planean amamantar a sus bebés
- Pacientes sexualmente activos con potencial reproductivo que no han aceptado utilizar un método anticonceptivo eficaz durante su participación en el estudio.
- Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito.
- Se deben cumplir todos los requisitos institucionales, de la administración de alimentos y medicamentos (FDA) y del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para estudios en humanos.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Grupo A (tratamiento SOC)
Ver descripción detallada
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Dado IV
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Someterse a una resonancia magnética
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Someterse a la recolección de muestras de sangre
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Estudios complementarios
Dado IV
Otros nombres:
Someterse a radioterapia
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Dado IV
Someterse a una tomografía computarizada
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Someterse a una aspiración de médula ósea
Orden de compra dada
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Administrado por vía oral o por sonda NG o G
Otros nombres:
Someterse a una biopsia de médula ósea
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Someterse a una exploración MIBG
Otros nombres:
Someterse a FDG PET
Otros nombres:
Someterse a una infusión de células madre
Otros nombres:
Someterse a aféresis
Otros nombres:
Someterse a una cirugía de resección tumoral.
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Experimental: Grupo B (Dinutuimab en inducción)
Ver descripción detallada
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Dado IV
Otros nombres:
Someterse a una resonancia magnética
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Someterse a la recolección de muestras de sangre
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Estudios complementarios
Dado IV
Otros nombres:
Someterse a radioterapia
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Dado IV
Someterse a una tomografía computarizada
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Someterse a una aspiración de médula ósea
Orden de compra dada
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Administrado por vía oral o por sonda NG o G
Otros nombres:
Someterse a una biopsia de médula ósea
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Someterse a una exploración MIBG
Otros nombres:
Someterse a FDG PET
Otros nombres:
Someterse a una infusión de células madre
Otros nombres:
Someterse a una cirugía de resección tumoral.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de eventos (EFS)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la aleatorización hasta el primer episodio de recaída o progresión de la enfermedad después de la aleatorización, la primera aparición de una segunda neoplasia maligna o la muerte, lo que ocurra primero, hasta 12 años
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Una comparación de la prueba de rango logarítmico por intención de tratar de la SSC a partir del momento de la aleatorización entre la terapia de inducción estándar del Children's Oncology Group (COG) con o sin inducción extendida (grupo A) y la quimioinmunoterapia de inducción (grupo B) con o sin terapia prolongada Se realizarán brazos de inducción.
Un valor p bilateral del análisis final <0,05 indicará éxito.
Además, se realizará un análisis de sensibilidad que consistirá en una comparación de prueba de rango logarítmico de la SSC a partir del momento de la aleatorización entre pacientes tratados sin dinutuximab durante la inducción o inducción extendida (pacientes del grupo A con GEIR) versus pacientes tratados con dinutuximab durante la inducción. (grupo B) que no reciben inducción extendida.
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Desde el momento de la aleatorización hasta el primer episodio de recaída o progresión de la enfermedad después de la aleatorización, la primera aparición de una segunda neoplasia maligna o la muerte, lo que ocurra primero, hasta 12 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta de fin de inducción (EOI)
Periodo de tiempo: De la aleatorización al final de la inducción extendida
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Se evaluará según los Criterios internacionales de respuesta al neuroblastoma (INRC) revisados de 2017, y los pacientes se clasificarán como buena respuesta al final de la inducción (GEIR) o mala respuesta al final de la inducción (PEIR) y también se les asignará una respuesta EOI general estándar del INRC.
Se evaluará con una comparación de prueba de rango logarítmico por intención de tratar de la supervivencia general (SG) a partir del momento de la aleatorización entre la terapia de inducción COG estándar con o sin inducción extendida (grupo A) y la quimioinmunoterapia de inducción (grupo B) con o sin inducción extendida.
Dependiendo del tamaño de la muestra, se utilizará una prueba de chi-cuadrado o exacta de Fisher para evaluar la diferencia en las tasas de respuesta EOI en estos dos brazos.
La respuesta se determinará utilizando la clasificación INRC revisada y GEIR/PEIR.
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De la aleatorización al final de la inducción extendida
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Tiempo hasta la muerte, hasta 12 años.
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Se calcularán las tasas de respuesta al final de la inducción extendida (definida como la última evaluación completa de la enfermedad antes de la consolidación o eliminación del tratamiento del protocolo), la SSC a 3 años con un intervalo de confianza (IC) del 95 % y la SG a 3 años con un IC del 95 %. calculado para los pacientes del brazo A y del brazo B que reciben un régimen de inducción extendido con quimioinmunoterapia debido a la EP o un PEIR para la terapia de inducción.
La respuesta se determinará utilizando la clasificación INRC revisada y GEIR/PEIR.
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Tiempo hasta la muerte, hasta 12 años.
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Incidencia de eventos adversos
Periodo de tiempo: Hasta 12 años
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Se utilizarán los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión (v) 5.0 para tabular las toxicidades no hematológicas de grado ≥ 3 y las toxicidades hematológicas de grado ≥ 4.
Se comparará con la prueba exacta de Fisher/chi-cuadrado.
Además, se tabularán las tasas de toxicidades hematológicas de grado ≥ 3 y no hematológicas de grado ≥ 4 experimentadas durante la inducción prolongada.
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Hasta 12 años
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Expresión GD2
Periodo de tiempo: Al inicio, final de la inducción, inducción extendida, posconsolidación, recaída/progresión y resección del tumor primario
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La unión de dinutuximab a muestras tumorales de pacientes antes de la terapia se medirá y clasificará como alta o baja.
Evaluará una asociación entre la unión de GD2 y la supervivencia libre de eventos.
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Al inicio, final de la inducción, inducción extendida, posconsolidación, recaída/progresión y resección del tumor primario
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Asociación entre factores y resultados del tumor y el huésped.
Periodo de tiempo: Hasta 12 años
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Una serie de modelos univariados y multivariados de riesgos proporcionales de Cox (para SSC y SG) y de regresión logística (para respondedores versus no respondedores) serán aptos para pacientes en los brazos A y B para evaluar la relación entre el tumor y los factores del huésped (incluido el tumor). ALK y otras mutaciones somáticas, aberraciones en el número de copias, fusiones genéticas, expresión genética y variantes patógenas de la línea germinal) y quimioinmunoterapia durante la inducción con resultado.
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Hasta 12 años
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Biomarcadores circulantes y marcadores de enfermedad residual mínima.
Periodo de tiempo: Hasta 12 años
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Se evaluará comparando la proporción de pacientes con marcadores tumorales detectables versus no detectables (incluido el ácido desoxirribonucleico tumoral circulante [ctDNA], el ADN libre circulante [cfDNA], las células tumorales circulantes [CTC] y el perfil de función inmune) entre los brazos A y B durante y después de la terapia de inducción y posconsolidación utilizando pruebas de chi-cuadrado en cada momento individual, y la Q de Cochran en todos los puntos temporales para determinar si existe una diferencia consistente en las proporciones entre los brazos a lo largo del tiempo.
Además, los marcadores tumorales se analizarán como variables continuas utilizando una metodología de análisis de datos longitudinal, como modelos de efectos mixtos o ecuaciones de estimación generalizadas (GEE), según corresponda.
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Hasta 12 años
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Patrones de fracaso
Periodo de tiempo: Durante la terapia de inducción
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El impacto de la quimioinmunoterapia temprana o tardía durante la inducción sobre la probabilidad de participación de un sitio específico de la enfermedad en la primera recaída se evaluará mediante la prueba exacta de Fisher.
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Durante la terapia de inducción
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Efecto de los mecanismos de mantenimiento de los telómeros.
Periodo de tiempo: Hasta 12 años
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Una serie de modelos de riesgos proporcionales de Cox univariados y multivariados (para SSC y SG) y de regresión logística (para respondedores versus no respondedores) serán aptos para pacientes en los brazos A y B para evaluar la relación entre el mecanismo de mantenimiento de los telómeros y la quimioinmunoterapia durante la inducción. con resultado.
Los pacientes se clasificarán en 3 grupos según el mecanismo de mantenimiento de los telómeros (TMM) basado en la expresión de TERT del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) y el análisis de los círculos C del ADN telomérico: telomerasa (TERT) positiva, alternativa de alargamiento de los telómeros (ALT) positiva, o ningún TMM identificado.
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Hasta 12 años
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Resultados funcionales y de calidad de vida.
Periodo de tiempo: En momentos seriados durante la inducción, la inducción extendida, la posconsolidación y al final de la terapia
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Resumiremos y compararemos de forma descriptiva las puntuaciones totales de la Escala de evaluación de síntomas conmemorativos (MSAS), las puntuaciones totales de los subdominios y las puntuaciones de los síntomas individuales entre los pacientes asignados al azar a recibir dinutuximab durante la inducción (grupo B) con los de los pacientes asignados al azar a la inducción estándar (grupo A). ).
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En momentos seriados durante la inducción, la inducción extendida, la posconsolidación y al final de la terapia
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Adecuación de las muestras de biopsia para diagnóstico.
Periodo de tiempo: En el momento de la recolección de tejido.
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Se evaluará comparando descriptivamente la delimitación exitosa de la clasificación histológica, el estado de amplificación de MYCN y el estado de ALK mediante el método tradicional de obtención de tejido para diagnóstico, biopsia quirúrgica abierta, versus la biopsia con aguja central percutánea, menos invasiva.
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En el momento de la recolección de tejido.
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Asociaciones entre los determinantes sociales adversos de la salud informados por la familia y los resultados clínicos y biológicos
Periodo de tiempo: Hasta 12 años
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Se generarán y utilizarán curvas de Kaplan-Meier de EFS y OS para calcular estimaciones de EFS y OS a 3 años.
Las asociaciones entre los determinantes sociales de la salud (SDOH) y los resultados de supervivencia y el tiempo hasta la recepción de dinutuximab se evaluarán con modelos de riesgo proporcional de Cox univariados y multivariados.
Se utilizará la regresión log-binomial para estimar los índices de riesgo y el IC del 95% para la aparición de consentimiento de dinutuximab a la aleatorización y recepción de terapia por exposición a SDOH.
Se explorará la modificación del efecto de los resultados en función de la pobreza, estratificada por raza/etnia.
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Hasta 12 años
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Desarrollar y validar predictores de aprendizaje profundo de la respuesta de inducción (objetivo de imagen)
Periodo de tiempo: En el momento del diagnóstico, EOI (preconsolidación), durante la inducción extendida y al final de la inducción extendida (preconsolidación)
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Los escaneos se proporcionarán como entrada a una red neuronal convolucional entrenada para predecir la respuesta EOI.
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En el momento del diagnóstico, EOI (preconsolidación), durante la inducción extendida y al final de la inducción extendida (preconsolidación)
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Compare la determinación institucional versus central de la respuesta general, los componentes de la respuesta individual y la determinación de PEIR y GEIR (objetivo de imagen)
Periodo de tiempo: Hasta 12 años
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Se evaluará calculando el porcentaje de pacientes que reciben la misma EOI institucional y determinación revisada centralmente de la respuesta general, componentes de la respuesta individual (tumor primario, enfermedad metastásica de tejidos blandos y huesos, y enfermedad metastásica de la médula ósea) y PEIR y GEIR.
Además, se calculará la kappa de Cohen para evaluar la concordancia en cada una de estas medidas de respuesta.
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Hasta 12 años
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Incidencia de toxicidades tardías.
Periodo de tiempo: Hasta 12 años
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Se abordará calculando la proporción de pacientes tratados con cada efecto tardío, incluidos, entre otros, deterioro de la función orgánica, toxicidad neuropsiquiátrica y neoplasia maligna secundaria.
A cada proporción se le colocará un intervalo de confianza del 95%.
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Hasta 12 años
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La radioterapia de dosis reducida en el volumen objetivo clínico (CTV) del sitio primario en pacientes con respuesta completa del sitio primario en el EOI da como resultado un control local comparable en relación con las cohortes históricas.
Periodo de tiempo: Hasta 12 años
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La incidencia acumulada de progresión local (CILP) en pacientes con respuesta completa del sitio primario en EOI y GEIR en este estudio se comparará con la tasa de CILP de 11,2 ± 1,8 %.
observado en ANBL0532^88 usando la prueba de Gray.
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Hasta 12 años
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Complicaciones postrasplante
Periodo de tiempo: Hasta 100 días después del trasplante
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Se evaluará calculando la incidencia de complicaciones de lesiones endoteliales (EIC) y mortalidad sin recaída (NRM) dentro de los 100 días posteriores al trasplante, microangiopatía trombótica asociada al trasplante (TA-TMA), TA-TMA grave y síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS). ) en los brazos A y B y comparando entre brazos con una prueba de chi-cuadrado.
Se evaluará el impacto de la aparición de TA-TMA en el momento o la exclusión de terapias e intervenciones posteriores utilizadas para tratar la TA-TMA y las asociaciones con los resultados (SSC y SG).
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Hasta 100 días después del trasplante
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Asociaciones entre la respuesta de fin de inducción (EOI) y los componentes de respuesta individual
Periodo de tiempo: Hasta 12 años
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Se utilizarán pruebas de rango logarítmico para explorar la asociación entre la respuesta EOI (utilizando la clasificación revisada INRC y GEIR/PEIR) y los componentes de la respuesta individual (tumor primario, enfermedad metastásica de tejidos blandos y huesos, y enfermedad metastásica de la médula ósea) con el resultado ( EFS y sistema operativo).
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Hasta 12 años
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Cambios en los factores de riesgo definidos por imágenes (IDRF)
Periodo de tiempo: Hasta 12 años
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La proporción de pacientes en la cohorte analítica para quienes cada IDRF particular y también la presencia de cualquier IDRF están ausentes antes de la resección quirúrgica se calculará y comparará entre los brazos de tratamiento A y B con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.
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Hasta 12 años
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Sara M Federico, Children's Oncology Group
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- Agentes alquilantes
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- Doxorrubicina liposomal
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- Vincristina
- Daunorrubicina
- Topotecán
- Tiotepa
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- Tretinoína
- Isotretinoína
- Dexrazoxano
- Razoxano
- Mecloretamina
- Compuestos de mostaza nitrogenada
- Vitamina a
- 3,6-bis(5-cloro-2-piperidil)-2,5-piperazindiona
Otros números de identificación del estudio
- NCI-2023-08530 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U10CA180886 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- ANBL2131 (Otro identificador: CTEP)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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