トリプルネガティブ乳がんにおけるチラゴルマブ、アテゾリズマブおよび化学療法 (SKYLINE)

包含基準:

1. 年齢 18 歳以上
2. 女性
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1

4. AJCC第8版による乳癌の組織学的診断は、検査した最新の腫瘍サンプルの局所検査によるとエストロゲン受容体陰性（ER-）、プロゲステロン受容体陰性（PR-）、HER2陰性である。

   1. ER 陰性および PR 陰性は、免疫組織化学 (IHC) が 10% 未満であると定義されます。
   2. HER2 陰性は、2018 年の米国臨床腫瘍学会 (ASCO) - 米国病理学者協会 (CAP) のガイドラインに従って定義されており、実際、IHC が 0 または 1+ で ISH なし、または IHC 2+ で ISH が非増幅で比率が低いものとして定義されます。 2.0未満で、報告されている場合、平均HER2コピー数<4シグナル/細胞、またはISHが増幅されておらず、比率が2.0未満で、報告されている場合、平均HER2コピー数<4シグナル/細胞[IHCなし]。注: 3+ の IHC は、ISH の結果とは関係なく、常に HER2 陽性とみなされます。

   コホート A (早期設定): 患者は腫瘍の PD-L1 状態に関係なく登録されます。

   コホートB（転移性設定）：患者は腫瘍のPD-L1状態に関係なく登録されますが、PD-L1陰性の腫瘍状態（つまり、Ventana SP142による免疫組織化学によって定義される1％未満）の参加者は40％が上限となります。 つまり、Ventana SP142 を使用した免疫組織化学によって定義される <1%) は 40% で上限が設定されます。

5. 研究活動スケジュールに記載されているように、新たな研究関連の生検および採血を実施することに同意する。
6. 研究者によると、腫瘍は生検によってアクセス可能であると考えられています。 細針吸引、ブラッシング、胸水、骨転移からの細胞ペレット、および洗浄サンプルは受け入れられません。 骨転移による腫瘍組織は受け入れられません。
7. 妊娠の可能性のある女性（WCBP）：治験投与の初回投与前の2週間以内の血清または尿妊娠検査が陰性。
8. 妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング期間中、治験期間中、および治験治療の最後の投与から少なくとも12か月後に、非常に効果的な避妊方法を1つ使用することに同意しなければなりません（付録7を参照）。

9. 以下に定義される適切な骨髄機能:

   好中球絶対数 ≥1500/μL、つまり 1.5x109/L ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL 血小板 ≥100000/μL、つまり 100x109/L

10. 以下に定義される適切な肝機能:

    血清総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN。 既知のギルバート症候群の場合、≤ 3 x UNL が許容されます。AST ≤ 3.0 x ULN、ALT ≤ 3.0 x ULN

11. 以下に定義される適切な腎機能:

    クレアチニン ≤ 1.5 x UNL および eGFR ≥ 40ml/min/1.73m²

12. 以下に定義されている適切な凝固機能:

    国際正規化比率 (INR) ≤ 1.5 x ULN

13. 組み入れ前 28 日以内に必要なすべてのスクリーニング手順を完了していること
14. 研究関連の手続きの前に取得した署名済みのインフォームド・コンセントフォーム（ICF）

15. 患者は健康保険制度に加入している必要がある

    包含基準 #16 ～ #18 はコホート A (早期設定) に適用されます。

16. 腫瘍期 T1c、結節期 N1～2 については、少なくとも 1 回の X 線撮影または臨床測定による。

    腫瘍病期 T2～4、結節期 N0～2 については、少なくとも 1 回の X 線撮影または臨床測定による。

17. 局所検査によると、すべての病巣が ER-/PR-/HER2- である場合、多病巣性、多中心性の片側性または両側性乳腺癌が許可されます。

18. 左心室駆出率 (LVEF) ≥ 50%。

    包含基準 #19 ～ 23 はコホート B (転移性設定) に適用されます。

19. 転移性疾患に対する化学療法や全身療法を以前に行っていない（生殖細胞系列の BRCA1 または BRCA2 変異を持つ患者は、PARP 阻害剤による以前の 1 回の治療を受けている可能性がある）。
20. 転移性疾患に対する放射線療法は許可されています。 放射線療法には必要な休薬期間はありません。 患者は放射線の影響から回復する必要があります。
21. ネオアジュバントまたはアジュバント設定での事前の化学療法は、治療が組み込まれる 12 か月前に完了していれば許容されます。
22. 肝転移が確認された患者: AST および ALT 肝転移が確認された患者: AST および ALT が 5 x ULN 未満
23. 少なくとも3か月の余命がある。

除外基準:

1. 妊娠中および/または授乳中の女性。
2. 18F-FDG PET/CT および/または 68Ga-FAPI-46 PET/CT に対する禁忌。
3. 18F-FDG PET/CTで腫瘍沈着物が検出されない患者。
4. -重大な医学的、神経精神医学的、薬物乱用または外科的症状を患っており、現在治療によってコントロールされておらず、主任研究者の意見では、研究の完了を妨げる可能性があると考えられる被験者。
5. TNM ステージ T4d 乳がん (炎症性乳がん)。
6. 既知のHIV
7. 活動性感染症：B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）陽性結果）。 過去または回復したHBV感染症（B型肝炎コア抗体[抗HBc]が存在し、HBs抗原が存在しないこととして定義される）を持つ被験者は適格です。 C 型肝炎。C 型肝炎 (HCV) 抗体陽性の被験者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA に対して陰性である場合にのみ適格です。
8. 進行中または活動性感染症、活動性結核、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的疾患を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患研究要件の遵守が制限されたり、有害事象が発生するリスクが大幅に増加したり、被験者が書面によるインフォームドコンセントを与える能力が損なわれるような状況。
9. 他の治験薬との併用。
10. -以前の抗がん療法による未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上（脱毛症を除く）。 グレード 2 以上の神経障害のある被験者は、治験担当医師と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
11. 過去3年以内に活動性の自己免疫疾患、または過去に記録された自己免疫疾患（炎症性腸疾患、セリアック病、ウェゲナー肉芽腫症を含む）。 注：小児アトピーまたは喘息、白斑、脱毛症、バセドウ病、橋本甲状腺炎を患い、安定用量の甲状腺補充ホルモン投与を受けている患者、または全身治療を必要としない乾癬（過去2年以内）、および管理されている1型糖尿病患者。安定したインスリン療法も除外されません。
12. -活動性の非感染性肺炎の既知の病歴、またはその証拠。 （注：放射線分野における放射線肺炎[線維症]の病歴は許可されます）。
13. -キメラ抗体またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応、またはその他の過敏反応の病歴。
14. チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞で生成されるバイオ医薬品またはアテゾリズマブ製剤の任意の成分に対する既知の過敏症またはアレルギー。
15. 研究治療開始予定日から30日以内の生（弱毒化）ワクチン。

16. -参加前2週間以内の全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子[TNF]薬を含むがこれらに限定されない）による治療、または治験中に全身免疫抑制薬の必要性が予想される。

    1. 急性の低用量（≤ 10 mg 経口プレドニゾンまたは同等）の全身性免疫抑制薬の投与を受けた患者は、研究に登録できます。
    2. 慢性閉塞性肺疾患にはコルチコステロイド（10 mg以下の経口プレドニゾンまたは同等品）、起立性低血圧患者にはミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、副腎皮質機能不全には低用量の補助コルチコステロイドの使用が許可されています。
17. -6か月以内の抗PD-1または抗PD-L1治療用抗体による以前の治療。
18. 同種幹細胞または固形臓器の移植歴がある
19. 既知のアクティブなEBV
20. 既知のリンパ上皮腫様癌腫
21. 尿流障害のある患者（シクロホスファミドの現在のSmPcによる）

22. 局所領域治療が必要な場合は、稀転移性患者。

    除外基準 #23 ～ #25 はコホート A (早期設定) に適用されます。

23. 遠隔転移の存在。
24. 既知の生殖系列 BRCA1 または BRCA2 変異。

25. nab-パクリタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、カルボプラチン、または試験物質または賦形剤（例：化学療法剤または免疫療法製剤）に対する既知のアレルギーによる治療の禁忌。

    除外基準 #26 ～ #28 はコホート B (転移性設定) に適用されます。

26. nab-パクリタキセルによる治療、または試験物質または賦形剤（例：化学療法または免疫療法製剤）に対する既知のアレルギーに対する禁忌。

27. 軟髄膜疾患および既知のCNS疾患（治療済みの無症候性CNS転移を除く） ただし、以下の基準がすべて満たされている場合に限ります。

    テント上転移および小脳転移のみが許可される（つまり、中脳、橋、延髄、または脊髄への転移は禁止） 包含前少なくとも 4 週間以降に治療を受け、安定した CNS 転移がある CNS 疾患の治療法としてコルチコステロイドの継続的な必要性はない 7 日以内の定位放射線照射はない対象前14日以内の全脳放射線照射または全脳放射線照射 CNS指向療法の完了とスクリーニング放射線写真研究の間に中間的な進行の証拠がない 注：無症候性脳転移は、スクリーニング中に発見される。 68Ga-FAPI-46 PET/CT であり、定位放射線治療が可能であると考えられる患者は、研究の医療モニターとの協議の後、研究に残る可能性がある。

28. 過去5年以内に進行した乳がん以外の悪性腫瘍。ただし、治ったと考えられ、再発のリスクが低いと研究者が判断した局所がんは除く。 例には、基底細胞または扁平上皮皮膚癌、表在性膀胱癌、または子宮頸部または乳房の上皮内癌が含まれます。