Tiragolumab, Atezolizumab og kemoterapi ved tredobbelt negativ brystkræft (SKYLINE)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Kvinde
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1

4. Histologisk diagnose af brystkarcinom, ifølge AJCC 8. udgave, som er østrogenreceptornegativ (ER-), progesteronreceptornegativ (PR-) og HER2-negativ ifølge lokal test på den seneste undersøgte tumorprøve.

   1. ER-negative og PR-negative er defineret som havende en immunhistokemi (IHC) < 10 %
   2. HER2 negativ er defineret i henhold til retningslinjerne fra American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) 2018, faktisk som at have en IHC på 0 eller 1+ uden ISH ELLER IHC 2+ og ISH ikke-amplificeret med ratio mindre end 2,0 og, hvis rapporteret, gennemsnitligt HER2 kopiantal < 4 signaler/celler ELLER ISH ikke-amplificeret med ratio mindre end 2,0 og, hvis rapporteret, gennemsnitligt HER2 kopiantal < 4 signaler/celler [uden IHC]; Bemærk: en IHC på 3+ betragtes altid som HER2 positiv, uafhængigt af ISH-resultatet.

   Kohorte A (tidlig indstilling): patienter vil blive indskrevet uanset deres tumor PD-L1-status.

   Kohorte B (metastatisk indstilling): patienter vil blive indskrevet uanset deres tumor PD-L1-status, men deltagere med PD-L1-negativ tumorstatus (dvs. <1 % defineret af immunhistokemi med Ventana SP142) vil være begrænset til 40 %. dvs. <1 % defineret af immunhistokemi med Ventana SP142) vil være begrænset til 40 %.

5. Aftale om at udføre nye undersøgelsesrelaterede biopsier og blodprøvetagning som beskrevet i undersøgelsens aktivitetsplan.
6. Tumor anses for tilgængelig ved biopsi, ifølge investigator. Finnålsaspiration, børstning, cellepellet fra pleural effusion, knoglemetastaser og skylleprøver er ikke acceptable. Tumorvæv fra knoglemetastaser er ikke acceptabelt.
7. For kvinder i den fødedygtige alder (WCBP): negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesadministration.
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge én yderst effektiv præventionsmetode i screeningsperioden, i løbet af undersøgelsen og mindst 12 måneder efter den sidste administration af undersøgelsesbehandlingen (se bilag 7).

9. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

   Absolut neutrofiltal ≥1500/μL, dvs. 1,5x109/L hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL Blodplader ≥100000/μL, dvs. 100x109/L

10. Tilstrækkelig leverfunktion som defineret nedenfor:

    Serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN. I tilfælde af kendt Gilberts syndrom er ≤ 3 x UNL tilladt ASAT ≤ 3,0 x ULN, ALT ≤ 3,0 x ULN

11. Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret nedenfor:

    Kreatinin ≤ 1,5 x UNL og eGFR≥40 ml/min/1,73 m²

12. Tilstrækkelig koaguleringsfunktion som defineret nedenfor:

    International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN

13. Gennemførelse af alle nødvendige screeningsprocedurer inden for 28 dage før inklusion
14. Underskrevet Informed Consent Form (ICF) opnået før enhver undersøgelsesrelateret procedure

15. Patienter skal være omfattet af et sygesikringssystem

    Inklusionskriterier #16 til #18 gælder for kohorte A (tidlig indstilling):

16. For tumorstadium T1c, nodalstadium N1-2, ved mindst én radiografisk eller klinisk måling.

    For tumorstadium T2-4, nodalstadium N0-2, ved mindst én radiografisk eller klinisk måling.

17. Multifokale, multicentriske unilaterale eller bilaterale brystadenokarcinomtumorer er tilladt, forudsat at alle foci er ER-/PR-/HER2- i henhold til lokal test.

18. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

    Inklusionskriterier #19 til 23 gælder for kohorte B (metastatisk indstilling):

19. Ingen tidligere linje med kemoterapi/eller systemisk terapi for metastatisk sygdom (patienter med kendte kimlinie BRCA1- eller BRCA2-mutationer kan være blevet behandlet med én tidligere behandlingslinje med PARP-hæmmer).
20. Strålebehandling for metastatisk sygdom er tilladt. Der er ingen påkrævet udvaskningsperiode for strålebehandling. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling.
21. Forudgående kemoterapi i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser er tilladt, hvis behandlingen blev afsluttet 12 måneder før inklusion.
22. Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT mindre end 5 x ULN
23. Hav en forventet levetid på mindst 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide og/eller ammende kvinder.
2. Kontraindikationer til 18F-FDG PET/CT og/eller 68Ga-FAPI-46 PET/CT.
3. Patienter, hvor tumoraflejringer ikke påvises af 18F-FDG PET/CT.
4. Forsøgsperson med en betydelig medicinsk, neuropsykiatrisk, stofmisbrugs- eller kirurgisk tilstand, som i øjeblikket er ukontrolleret af behandling, som efter hovedforskerens mening kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
5. TNM stadium T4d brystkræft (inflammatorisk brystkræft).
6. Kendt HIV
7. Aktiv infektion inklusive: Hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat). Personer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede; Hepatitis C. Personer, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
8. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, aktiv tuberkulose, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/psykiatri. situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
9. Samtidig brug af andre forsøgslægemidler.
10. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci. Forsøgspersoner med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
11. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom (herunder inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki, Wegeners granulomatose) inden for de seneste 3 år. Bemærk: Forsøgspersoner med atopi eller astma i barndommen, vitiligo, alopeci, Graves sygdom, Hashimotos thyroiditis, på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), og patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er ikke udelukket.
12. Kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis. (Bemærk: Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet [fibrose] er tilladt).
13. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
14. Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.
15. Enhver levende (svækket) vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.

16. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, cyclosporin, methotrexat, thalidomid og antitumor necrosis factor [TNF]-midler) inden for 2 uger før inklusion, eller forventet behov for trisystemisk immunisering.

    1. Patienter, som har modtaget akut, lavdosis (≤ 10 mg oral prednison eller tilsvarende), systemisk immunsuppressiv medicin, kan inkluderes i undersøgelsen.
    2. Brug af kortikosteroider (≤10 mg oral prednison eller tilsvarende) til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension og lavdosis supplerende kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens er tilladt.
17. Forudgående behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antistof inden for 6 måneder.
18. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
19. Kendt aktiv EBV
20. Kendt lymfepitheliom-lignende karcinom
21. Patienter med en obstruktion af urinstrømmen (i henhold til den aktuelle SmPc for cyclophosphamid)

22. Oligometastatiske patienter, hvis de har behov for lokoregional behandling.

    Eksklusionskriterier #23 til #25 gælder for kohorte A (tidlig indstilling):

23. Tilstedeværelse af enhver fjernmetastase.
24. Kendt kimlinie BRCA1 eller BRCA2 mutation.

25. Kontraindikation for behandling med nab-paclitaxel, doxorubicin, cyclophosphamid, carboplatin eller kendt allergi over for testede stoffer eller hjælpestoffer (f.eks. kemoterapi eller immunterapiformuleringer).

    Eksklusionskriterier #26 til #28 gælder for kohorte B (metastatisk indstilling):

26. Kontraindikation for behandling med nab-paclitaxel eller kendt allergi over for testede stoffer eller hjælpestoffer (f.eks. kemoterapi eller immunterapiformuleringer).

27. Leptomeningeal sygdom og kendt CNS-sygdom, bortset fra behandlede asymptomatiske CNS-metastaser, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

    Kun supratentoriale og cerebellare metastaser tilladt (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv) Behandlede og stabile CNS-metastaser siden mindst 4 uger før inklusion Intet løbende behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sygdom Ingen stereotaktisk stråling inden for 7 dage eller helhjernebestråling inden for 14 dage før inklusion Ingen tegn på interim progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screeningens radiografiske undersøgelse Bemærk: asymptomatiske hjernemetastaser opdaget under screeningen, ved f.eks. 68Ga-FAPI-46 PET/CT og anses for tilgængelig for stereotaktisk strålebehandling kunne forblive i undersøgelsen efter diskussion med undersøgelsens medicinske monitorer.

28. Tidligere malignitet, bortset fra brystkræft, der har været aktiv inden for de foregående 5 år, bortset fra lokaliserede kræftformer, der anses for at være helbredt og efter investigatorens opfattelse udgør en lav risiko for recidiv. Eksempler inkluderer basal- eller planocellulær hudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet.