Tiragolumab, atezolizumab i chemioterapia w potrójnie ujemnym raku piersi (SKYLINE)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat
2. Kobieta
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1

4. Rozpoznanie histologiczne raka piersi, zgodnie z 8. wydaniem AJCC, czyli negatywnego pod względem receptora estrogenowego (ER-), negatywnego pod względem receptora progesteronowego (PR-) i HER2-ujemnego, zgodnie z lokalnymi testami na ostatniej badanej próbce guza.

   1. ER-ujemne i PR-ujemne definiuje się jako posiadające immunohistochemię (IHC) < 10%
   2. HER2 ujemny definiuje się zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) – College of American Pathologists (CAP) z 2018 r., w rzeczywistości jako mający IHC 0 lub 1+ bez ISH LUB IHC 2+ i ISH bez amplifikacji przy współczynniku mniejszym niż 2,0 i jeśli zgłoszono, średnia liczba kopii HER2 < 4 sygnały/komórki LUB ISH niewzmocniony ze stosunkiem mniejszym niż 2,0 i jeśli zgłoszono, średnia liczba kopii HER2 < 4 sygnały/komórki [bez IHC]; Uwaga: IHC wynoszący 3+ zawsze uważa się za HER2 dodatni, niezależnie od wyniku ISH.

   Kohorta A (wczesna faza): pacjenci zostaną włączeni do badania niezależnie od statusu PD-L1 guza.

   Kohorta B (umiejscowienie z przerzutami): pacjenci zostaną włączeni niezależnie od statusu nowotworu pod względem PD-L1, ale uczestnicy z ujemnym statusem nowotworu pod względem PD-L1 (tj. <1% zdefiniowanym metodą immunohistochemiczną z Ventana SP142) będą ograniczeni do 40%. tj. <1% zdefiniowany metodą immunohistochemiczną przy użyciu preparatu Ventana SP142) będzie ograniczone do 40%.

5. Zgoda na wykonanie nowych biopsji związanych z badaniem i pobrania krwi zgodnie z harmonogramem zajęć.
6. Według badacza guz uznawany jest za dostępny po biopsji. Niedopuszczalna jest aspiracja cienkoigłowa, szczotkowanie, osad komórek z wysięku opłucnowego, przerzuty do kości i próbki z popłuczyn. Tkanka nowotworowa z przerzutów do kości jest nie do zaakceptowania.
7. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym (WCBP): ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji w okresie przesiewowym, w trakcie badania i co najmniej 12 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku (patrz załącznik 7).

9. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego zdefiniowana poniżej:

   Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/μL, tj. 1,5x109/L Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Płytki krwi ≥100000/μL, tj. 100x109/L

10. Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana poniżej:

    Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 x GGN. W przypadku rozpoznanego zespołu Gilberta dopuszczalne jest ≤ 3 x UNL AST ≤ 3,0 x GGN, ALT ≤ 3,0 x GGN

11. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana poniżej:

    Kreatynina ≤ 1,5 x UNL i eGFR≥40ml/min/1,73m²

12. Odpowiednia funkcja koagulantu zdefiniowana poniżej:

    Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x GGN

13. Zakończenie wszystkich niezbędnych procedur przesiewowych w ciągu 28 dni przed włączeniem
14. Formularz podpisanej świadomej zgody (ICF) uzyskany przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem

15. Pacjenci muszą być objęci systemem ubezpieczenia zdrowotnego

    Kryteria włączenia od #16 do #18 mają zastosowanie do kohorty A (wczesne dojrzewanie):

16. W przypadku guza w stadium T1c, stadium węzłowego N1-2, na podstawie co najmniej jednego pomiaru radiograficznego lub klinicznego.

    W przypadku guza w stadium T2-4, stadium węzłowego N0-2, na podstawie co najmniej jednego pomiaru radiograficznego lub klinicznego.

17. Dopuszcza się wieloogniskowe, wieloogniskowe, jednostronne lub obustronne gruczolakoraki piersi, pod warunkiem, że wszystkie ogniska są ER-/PR-/HER2- zgodnie z lokalnymi badaniami.

18. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.

    Kryteria włączenia nr 19 do 23 mają zastosowanie do kohorty B (zespół przerzutowy):

19. Brak wcześniejszej linii chemioterapii/lub terapii systemowej w przypadku choroby z przerzutami (pacjenci ze znanymi mutacjami BRCA1 lub BRCA2 w linii zarodkowej mogli być leczeni jedną wcześniejszą linią terapii inhibitorem PARP).
20. Dozwolona jest radioterapia w przypadku choroby przerzutowej. W przypadku radioterapii nie jest wymagany okres wymywania. Pacjenci powinni dojść do siebie po skutkach promieniowania.
21. Dopuszczalna jest wcześniejsza chemioterapia w leczeniu neoadjuwantowym lub adiuwantowym, jeśli leczenie zostało zakończone 12 miesięcy przed włączeniem.
22. Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AST i ALT Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AST i ALT poniżej 5 x GGN
23. Mają oczekiwaną długość życia co najmniej 3 miesiące.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią.
2. Przeciwwskazania do 18F-FDG PET/CT i/lub 68Ga-FAPI-46 PET/CT.
3. Pacjenci, u których w badaniu PET/CT 18F-FDG nie wykryto złogów nowotworowych.
4. Uczestnik ze znaczącymi schorzeniami medycznymi, neuropsychiatrycznymi, nadużywającymi substancji psychoaktywnych lub zabiegami chirurgicznymi, aktualnie niekontrolowanymi leczeniem, które w opinii głównego badacza mogą przeszkodzić w ukończeniu badania.
5. Rak piersi T4d w stadium TNM (zapalny rak piersi).
6. Znany wirus HIV
7. Aktywne zakażenie, w tym: Wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)). Do badania kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (definiowanym jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV.
8. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, aktywna gruźlica, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroby psychiczne/społeczne sytuacje, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększałyby ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub ograniczałyby zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
9. Jednoczesne stosowanie innych leków badanych.
10. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 według NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
11. Aktywna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna (w tym choroba zapalna jelit, celiakia, ziarniniakowatość Wegenera) w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Pacjenci z atopią dziecięcą lub astmą, bielactwem nabytym, łysieniem, chorobą Gravesa-Basedowa, zapaleniem tarczycy Hashimoto, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) oraz pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 leczeni nie wyklucza się stosowania stabilnego schematu leczenia insuliną.
12. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc. (Uwaga: dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania [zwłóknienie]).
13. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
14. Znana nadwrażliwość lub alergia na leki biofarmaceutyczne wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) lub którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.
15. Jakakolwiek żywa (atenuowana) szczepionka w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.

16. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, cyklosporyną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami przeciwnowotworowymi TNF) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem lub przewidywanym zapotrzebowaniem na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas badania.

    1. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymywali ostre, małe dawki (≤ 10 mg doustnie prednizonu lub odpowiednika) ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne.
    2. Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów (≤10 mg doustnego prednizonu lub jego odpowiednika) w przypadku przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym oraz dodatkowych kortykosteroidów w małych dawkach w przypadku niewydolności kory nadnerczy.
17. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 w ciągu 6 miesięcy.
18. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu stałego
19. Znany aktywny EBV
20. Znany rak limfonabłoniak podobny
21. Pacjenci z zaburzeniami odpływu moczu (zgodnie z aktualną ChPL cyklofosfamidu)

22. Pacjenci z oligometostazą, jeśli wymagają leczenia miejscowego.

    Kryteria wykluczenia nr 23–25 mają zastosowanie do kohorty A (wczesne dojrzewanie):

23. Obecność jakichkolwiek przerzutów odległych.
24. Znana mutacja BRCA1 lub BRCA2 w linii zarodkowej.

25. Przeciwwskazanie do leczenia nab-paklitakselem, doksorubicyną, cyklofosfamidem, karboplatyną lub stwierdzona alergia na którąkolwiek badaną substancję lub dowolną substancję pomocniczą (np. preparaty chemioterapeutyczne lub immunoterapeutyczne).

    Kryteria wykluczenia nr 26–28 mają zastosowanie do kohorty B (zespół przerzutowy):

26. Przeciwwskazanie do leczenia nab-paklitakselem lub stwierdzona alergia na którąkolwiek badaną substancję lub dowolną substancję pomocniczą (np. preparaty chemioterapeutyczne lub immunoterapeutyczne).

27. Choroba opon mózgowo-rdzeniowych i znana choroba OUN, z wyjątkiem leczonych bezobjawowych przerzutów do OUN, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

    Dozwolone są wyłącznie przerzuty nadnamiotowe i móżdżkowe (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia kręgowego lub rdzenia kręgowego) Leczone i stabilne przerzuty do OUN od co najmniej 4 tygodni przed włączeniem Brak stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób OUN Brak radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni lub napromienianie całego mózgu w ciągu 14 dni przed włączeniem Brak dowodów na przejściową progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym. Uwaga: podczas badania przesiewowego wykryto bezobjawowe przerzuty do mózgu, np. 68Ga-FAPI-46 PET/CT i uznany za dostępny dla radioterapii stereotaktycznej może pozostać w badaniu po dyskusji z monitorującymi lekarzami badania.

28. Wcześniejszy nowotwór złośliwy inny niż rak piersi, aktywny w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem nowotworów zlokalizowanych, które uznaje się za wyleczone i w opinii badacza stwarzają niskie ryzyko nawrotu. Przykłady obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy lub piersi.