Tiragolumab, Atezolizumab og kjemoterapi ved trippel negativ brystkreft (SKYLINE)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år gammel
2. Hunn
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1

4. Histologisk diagnose av brystkarsinom, i henhold til AJCC 8. utgave som er østrogenreseptornegativ (ER-), progesteronreseptornegativ (PR-) og HER2-negativ i henhold til lokal testing på den siste undersøkte tumorprøven.

   1. ER-negative og PR-negative er definert som å ha en immunhistokjemi (IHC) < 10 %
   2. HER2-negativ er definert i henhold til retningslinjene fra American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) 2018, faktisk som å ha en IHC på 0 eller 1+ uten ISH ELLER IHC 2+ og ISH ikke-amplifisert med forhold mindre enn 2,0 og hvis rapportert, gjennomsnittlig HER2 kopiantall < 4 signaler/celler ELLER ISH ikke-forsterket med forhold mindre enn 2,0 og hvis rapportert, gjennomsnittlig HER2 kopiantall < 4 signaler/celler [uten IHC]; Merk: en IHC på 3+ regnes alltid som HER2 positiv, uavhengig av ISH-resultatet.

   Kohort A (tidlig innstilling): pasienter vil bli registrert uavhengig av deres tumor PD-L1-status.

   Kohort B (metastatisk setting): pasienter vil bli registrert uavhengig av deres tumor PD-L1 status, men deltakere med PD-L1 negativ tumorstatus (dvs. <1 % definert av immunhistokjemi med Ventana SP142) vil være begrenset til 40 %. dvs. <1 % definert av immunhistokjemi med Ventana SP142) vil være begrenset til 40 %.

5. Avtale om å utføre nye studierelaterte biopsier og blodprøvetaking som beskrevet i studiens aktivitetsplan.
6. Tumor anses som tilgjengelig ved biopsi, ifølge etterforskeren. Finnålsaspirasjon, børsting, cellepellet fra pleural effusjon, benmetastaser og skylleprøver er ikke akseptable. Tumorvev fra benmetastaser er ikke akseptabelt.
7. For kvinner i fertil alder (WCBP): negativ serum- eller uringraviditetstest innen 2 uker før første dose av studien.
8. Kvinner i fertil alder må godta å bruke én svært effektiv prevensjonsmetode i løpet av screeningsperioden, i løpet av studien og minst 12 måneder etter siste administrasjon av studiebehandlingen (se vedlegg 7).

9. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som definert nedenfor:

   Absolutt nøytrofiltall ≥1500/μL, dvs. 1,5x109/L Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL Blodplater ≥100000/μL, dvs. 100x109/L

10. Tilstrekkelig leverfunksjon som definert nedenfor:

    Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Ved kjent Gilberts syndrom er ≤ 3 x UNL tillatt ASAT ≤ 3,0 x ULN, ALT ≤ 3,0 x ULN

11. Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert nedenfor:

    Kreatinin ≤ 1,5 x UNL og eGFR≥40 ml/min/1,73 m²

12. Tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon som definert nedenfor:

    International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN

13. Gjennomføring av alle nødvendige screeningsprosedyrer innen 28 dager før inkludering
14. Signert skjema for informert samtykke (ICF) innhentet før enhver studierelatert prosedyre

15. Pasienter skal dekkes av et helseforsikringssystem

    Inkluderingskriteriene #16 til #18 gjelder for kohort A (tidlig innstilling):

16. For tumorstadium T1c, nodalstadium N1-2, ved minst én radiografisk eller klinisk måling.

    For tumorstadium T2-4, nodalstadium N0-2, ved minst én radiografisk eller klinisk måling.

17. Multifokale, multisentriske unilaterale eller bilaterale brystadenokarsinomsvulster er tillatt forutsatt at alle foci er ER-/PR-/HER2- i henhold til lokal testing.

18. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %.

    Inklusjonskriteriene #19 til 23 gjelder for kohort B (metastatisk setting):

19. Ingen tidligere linje med kjemoterapi / eller systemisk terapi for metastatisk sykdom (pasienter med kjente bakterielinje BRCA1- eller BRCA2-mutasjoner kan ha blitt behandlet med én tidligere behandlingslinje med PARP-hemmer).
20. Strålebehandling for metastatisk sykdom er tillatt. Det er ingen nødvendig utvaskingsperiode for strålebehandling. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling.
21. Tidligere kjemoterapi i neoadjuvant eller adjuvant setting er tillatt dersom behandlingen ble fullført 12 måneder før inkludering.
22. Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT mindre enn 5 x ULN
23. Ha en forventet levetid på minst 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide og/eller ammende kvinner.
2. Kontraindikasjoner til 18F-FDG PET/CT og/eller 68Ga-FAPI-46 PET/CT.
3. Pasienter hvor tumoravleiringer ikke oppdages av 18F-FDG PET/CT.
4. Person med en betydelig medisinsk, nevropsykiatrisk, stoffmisbruks- eller kirurgisk tilstand, foreløpig ukontrollert av behandling, som etter hovedetterforskerens mening kan forstyrre fullføringen av studien.
5. TNM stadium T4d brystkreft (inflammatorisk brystkreft).
6. Kjent HIV
7. Aktiv infeksjon inkludert: Hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat). Personer med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert; Hepatitt C. Personer som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
8. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, aktiv tuberkulose, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk sykdom. situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
9. Samtidig bruk av andre undersøkelsesmedisiner.
10. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia. Emner med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
11. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom (inkludert inflammatorisk tarmsykdom, cøliaki, Wegeners granulomatose) i løpet av de siste 3 årene. Merk: Personer med barndomsatopi eller astma, vitiligo, alopecia, Graves sykdom, Hashimotos tyreoiditt, på en stabil dose av thyreoideaerstatningshormon eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling (i løpet av de siste 2 årene), og pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er ikke utelukket.
12. Kjent historie med eller bevis på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt. (Merk: Historie med strålingspneumonitt i strålefeltet [fibrose] er tillatt).
13. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
14. Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i kinesisk hamster-ovarieceller (CHO) eller en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen.
15. Enhver levende (dempet) vaksine innen 30 dager etter planlagt start av studieterapi.

16. Behandling med systemiske immundempende medisiner (inkludert men ikke begrenset til kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, cyklosporin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) innen 2 uker før inkludering, eller forventet behov for trisystemisk immunsuppressiv behandling.

    1. Pasienter som har mottatt akutte, lavdose (≤ 10 mg oral prednison eller tilsvarende), systemiske immunsuppressive medisiner kan inkluderes i studien.
    2. Bruk av kortikosteroider (≤10 mg oral prednison eller tilsvarende) for kronisk obstruktiv lungesykdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon, og lavdose supplerende kortikosteroider for binyrebarksvikt er tillatt.
17. Tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antistoff innen 6 måneder.
18. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
19. Kjent aktiv EBV
20. Kjent lymfepitheliom-lignende karsinom
21. Pasienter med obstruksjon av urinstrømmen (i henhold til gjeldende SmPc for cyklofosfamid)

22. Oligometastatiske pasienter hvis de trenger lokoregional behandling.

    Ekskluderingskriteriene #23 til #25 gjelder for kohort A (tidlig innstilling):

23. Tilstedeværelse av fjernmetastaser.
24. Kjent kimlinje BRCA1 eller BRCA2 mutasjon.

25. Kontraindikasjon for behandling med nab-paklitaksel, doksorubicin, cyklofosfamid, karboplatin eller kjent allergi mot testede stoffer eller hjelpestoffer (f.eks. kjemoterapi eller immunterapiformuleringer).

    Eksklusjonskriteriene #26 til #28 gjelder for kohort B (metastatisk setting):

26. Kontraindikasjon for behandling med nab-paclitaxel eller kjent allergi mot testede stoffer eller hjelpestoffer (f.eks. kjemoterapi eller immunterapiformuleringer).

27. Leptomeningeal sykdom og kjent CNS-sykdom, bortsett fra behandlede asymptomatiske CNS-metastaser, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

    Kun supratentoriale og cerebellare metastaser tillatt (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmarg) Behandlede og stabile CNS-metastaser siden minst 4 uker før inkludering Ingen pågående behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sykdom Ingen stereotaktisk stråling innen 7 dager eller helhjernebestråling innen 14 dager før inkludering Ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening-radiografisk studie Merk: asymptomatiske hjernemetastaser oppdaget under screeningen, ved f.eks. 68Ga-FAPI-46 PET/CT og ansett tilgjengelig for stereotaktisk strålebehandling kan forbli i studien etter diskusjon med studiens medisinske monitorer.

28. Tidligere malignitet annet enn brystkreft aktiv i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra lokaliserte kreftformer som anses å ha blitt kurert og etter utforskerens mening gir lav risiko for tilbakefall. Eksempler inkluderer hudkreft i basal eller plateepitel, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet.