Tiragolumabe, Atezolizumabe e Quimioterapia no Câncer de Mama Triplo Negativo (SKYLINE)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos
2. Fêmea
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

4. Diagnóstico histológico de carcinoma de mama, de acordo com AJCC 8ª edição, que é negativo para receptor de estrogênio (ER-), negativo para receptor de progesterona (PR-) e HER2- negativo de acordo com testes locais na amostra de tumor mais recente examinada.

   1. ER negativo e PR negativo são definidos como tendo uma imuno-histoquímica (IHQ) <10%
   2. HER2 negativo é definido de acordo com as diretrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) de 2018, na verdade, como tendo um IHC de 0 ou 1+ sem ISH OU IHC 2+ e ISH não amplificado com proporção menor superior a 2,0 e, se relatado, número médio de cópias de HER2 < 4 sinais/células OU ISH não amplificado com proporção inferior a 2,0 e, se relatado, número médio de cópias de HER2 < 4 sinais/células [sem IHC]; Nota: um IHQ de 3+ é sempre considerado HER2 positivo, independentemente do resultado do ISH.

   Coorte A (configuração inicial): os pacientes serão inscritos independentemente do status do tumor PD-L1.

   Coorte B (configuração metastática): os pacientes serão inscritos independentemente do status do tumor PD-L1, mas os participantes com status tumoral negativo para PD-L1 (ou seja, <1% definido por imunohistoquímica com Ventana SP142) serão limitados a 40%. ou seja,<1% definido por imuno-histoquímica com Ventana SP142) será limitado a 40%.

5. Acordo para realizar novas biópsias e coletas de sangue relacionadas ao estudo, conforme descrito no cronograma de atividades do estudo.
6. Tumor considerado acessível por biópsia, segundo o investigador. Aspiração com agulha fina, escovação, pellets de células de derrame pleural, metástases ósseas e amostras de lavagem não são aceitáveis. Tecido tumoral proveniente de metástases ósseas não é aceitável.
7. Para mulheres com potencial para engravidar (WCBP): teste de gravidez sérico ou urinário negativo nas 2 semanas anteriores à primeira dose da administração do estudo.
8. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o período de triagem, durante o curso do estudo e pelo menos 12 meses após a última administração do tratamento do estudo (ver apêndice 7).

9. Função adequada da medula óssea conforme definido abaixo:

   Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/μL, ou seja, 1,5x109/L Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Plaquetas ≥100.000/μL, ou seja, 100x109/L

10. Função hepática adequada conforme definido abaixo:

    Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN. Em caso de síndrome de Gilbert conhecida ≤ 3 x UNL é permitido AST ≤ 3,0 x ULN, ALT ≤ 3,0 x ULN

11. Função renal adequada conforme definido abaixo:

    Creatinina ≤ 1,5 x UNL e TFGe≥40ml/min/1,73m²

12. Função coagulante adequada conforme definido abaixo:

    Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN

13. Conclusão de todos os procedimentos de triagem necessários dentro de 28 dias antes da inclusão
14. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado (CIF) obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo

15. Os pacientes devem ser cobertos por um sistema de seguro de saúde

    Os critérios de inclusão nº 16 a nº 18 são aplicáveis ​​à coorte A (criação precoce):

16. Para tumor em estágio T1c, estágio nodal N1-2, por pelo menos uma medição radiográfica ou clínica.

    Para tumor em estágio T2-4, estágio nodal N0-2, por pelo menos uma medição radiográfica ou clínica.

17. Tumores de adenocarcinoma de mama multifocais, multicêntricos unilaterais ou bilaterais são permitidos, desde que todos os focos sejam ER-/PR-/HER2- de acordo com testes locais.

18. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.

    Os critérios de inclusão nº 19 a 23 são aplicáveis ​​à coorte B (configuração metastática):

19. Nenhuma linha anterior de quimioterapia/ou terapia sistêmica para doença metastática (pacientes com mutações germinativas conhecidas de BRCA1 ou BRCA2 podem ter sido tratados com uma linha anterior de terapia com inibidor de PARP).
20. A radioterapia para doenças metastáticas é permitida. Não há período de washout obrigatório para radioterapia. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação.
21. A quimioterapia prévia em ambiente neoadjuvante ou adjuvante é permitida se o tratamento foi concluído 12 meses antes da inclusão.
22. Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT inferiores a 5 x LSN
23. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses.

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas e/ou lactantes.
2. Contra-indicações para 18F-FDG PET/CT e/ou 68Ga-FAPI-46 PET/CT.
3. Pacientes nos quais os depósitos tumorais não são detectados pelo 18F-FDG PET/CT.
4. Indivíduo com condição médica, neuropsiquiátrica, de abuso de substâncias ou cirúrgica significativa, atualmente não controlada pelo tratamento, que, na opinião do investigador principal, pode interferir na conclusão do estudo.
5. Câncer de mama em estágio TNM T4d (câncer de mama inflamatório).
6. HIV conhecido
7. Infecção ativa incluindo: Hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do VHB (HBsAg). Indivíduos com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis; Hepatite C. Indivíduos positivos para anticorpos contra hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
8. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, tuberculose ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/social situações que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
9. Uso concomitante de outros medicamentos em investigação.
10. Qualquer toxicidade não resolvida Grau NCI CTCAE ≥2 de terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia. Indivíduos com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo.
11. Doença autoimune ativa ou previamente documentada (incluindo doença inflamatória intestinal, doença celíaca, granulomatose de Wegener) nos últimos 3 anos. Nota: Indivíduos com atopia ou asma na infância, vitiligo, alopecia, doença de Grave, tireoidite de Hashimoto, em dose estável de hormônio de reposição tireoidiano ou psoríase que não necessitem de tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos), e pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlada em uso um regime estável de insulina não estão excluídos.
12. História conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa. (Nota: História de pneumonite por radiação no campo de radiação [fibrose] é permitida).
13. História de reações alérgicas, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
14. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a produtos biofarmacêuticos produzidos em células de ovário de hamster chinês (CHO) ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe.
15. Qualquer vacina viva (atenuada) dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.

16. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, mas não se limitando a corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina, metotrexato, talidomida e agentes do fator de necrose antitumoral [TNF]) dentro de 2 semanas antes da inclusão, ou necessidade prevista de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo.

    1. Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos em dose baixa (≤ 10 mg de prednisona oral ou equivalente) podem ser incluídos no estudo.
    2. É permitido o uso de corticosteróides (≤10 mg de prednisona oral ou equivalente) para doença pulmonar obstrutiva crônica, mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática e corticosteróides suplementares em baixas doses para insuficiência adrenocortical.
17. Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 dentro de 6 meses.
18. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos
19. EBV ativo conhecido
20. Carcinoma tipo linfoepitelioma conhecido
21. Pacientes com obstrução do fluxo urinário (de acordo com o RCM atual da ciclofosfamida)

22. Pacientes oligometastáticos se necessitarem de tratamento locorregional.

    Os critérios de exclusão nº 23 a nº 25 são aplicáveis ​​à coorte A (criação precoce):

23. Presença de qualquer metástase à distância.
24. Mutação germinativa BRCA1 ou BRCA2 conhecida.

25. Contra-indicação para tratamento com nab-paclitaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida, carboplatina ou alergia conhecida a quaisquer substâncias testadas ou quaisquer excipientes (por exemplo, formulações de quimioterapia ou imunoterapia).

    Os critérios de exclusão nº 26 a nº 28 são aplicáveis ​​à coorte B (configuração metastática):

26. Contra-indicação para tratamento com nab-paclitaxel ou alergia conhecida a qualquer substância testada ou a qualquer excipiente (por exemplo, formulações de quimioterapia ou imunoterapia).

27. Doença leptomeníngea e doença conhecida do SNC, exceto para metástases assintomáticas do SNC tratadas, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

    Somente metástases supratentoriais e cerebelares são permitidas (ou seja, sem metástases para o mesencéfalo, ponte, medula ou medula espinhal) Metástases no SNC tratadas e estáveis ​​desde pelo menos 4 semanas antes da inclusão Nenhuma necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doenças do SNC Nenhuma radiação estereotáxica dentro de 7 dias ou radiação cerebral total nos 14 dias anteriores à inclusão Nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem Nota: metástases cerebrais assintomáticas descobertas durante a triagem, por ex. PET/CT 68Ga-FAPI-46 e considerados acessíveis à radioterapia estereotáxica poderiam permanecer no estudo após discussão com os monitores médicos do estudo.

28. Malignidade anterior que não seja câncer de mama ativa nos últimos 5 anos, exceto para cânceres localizados que são considerados curados e na opinião do investigador apresentam baixo risco de recorrência. Exemplos incluem câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama.