Тираголумаб, атезолизумаб и химиотерапия при тройном негативном раке молочной железы (SKYLINE)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет
2. Женский
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

4. Гистологический диагноз рака молочной железы согласно 8-му изданию AJCC, который является отрицательным по рецепторам эстрогена (ER-), отрицательным по рецепторам прогестерона (PR-) и HER2-отрицательным в соответствии с местным тестированием на самом последнем исследованном образце опухоли.

   1. ER-отрицательные и PR-отрицательные определяются как имеющие иммуногистохимию (ИГХ) < 10%.
   2. Отрицательный HER2 определяется в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) - Коллегии американских патологов (CAP) 2018 года, действительно, как наличие IHC 0 или 1+ без ISH ИЛИ IHC 2+ и неамплифицированного ISH с соотношением меньше. более 2,0 и, если сообщается, среднее количество копий HER2 < 4 сигналов/клеток ИЛИ ISH не амплифицирован с соотношением менее 2,0 и если сообщается, среднее количество копий HER2 < 4 сигналов/клеток [без ИГХ]; Примечание: ИГХ 3+ всегда считается HER2-положительным, независимо от результата ISH.

   Когорта А (ранняя установка): пациенты будут включены в исследование независимо от статуса их опухоли PD-L1.

   Когорта B (метастатическая ситуация): пациенты будут включены независимо от статуса их опухоли PD-L1, но участники с отрицательным статусом опухоли PD-L1 (т. е. <1%, определяемым иммуногистохимией с Ventana SP142) будут ограничены 40%. т.е. <1%, определенный иммуногистохимически с Ventana SP142), будет ограничен 40%.

5. Соглашение о проведении новых биопсий, связанных с исследованием, и забора крови, как описано в графике деятельности исследования.
6. По словам исследователя, опухоль считается доступной при биопсии. Тонкоигольная аспирация, чистка щеткой, клеточный осадок из плеврального выпота, костных метастазов и образцы лаважа недопустимы. Опухолевая ткань из костных метастазов не приемлема.
7. Для женщин детородного возраста (WCBP): отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 2 недель до введения первой дозы исследуемого препарата.
8. Женщины детородного возраста должны согласиться использовать один высокоэффективный метод контрацепции в период скрининга, в ходе исследования и не менее 12 месяцев после последнего приема исследуемого препарата (см. приложение 7).

9. Адекватная функция костного мозга, как определено ниже:

   Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл, т.е. 1,5x109/л. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл. Тромбоциты ≥100000/мкл, т.е. 100x109/л.

10. Адекватная функция печени, как определено ниже:

    Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН. При известном синдроме Жильбера < 3 х УНЛ допускается АСТ < 3,0 х ВГН, АЛТ < 3,0 х ВГН.

11. Адекватная функция почек, как определено ниже:

    Креатинин ≤ 1,5 x UNL и рСКФ ≥40 мл/мин/1,73 м²

12. Адекватная коагулянтная функция, как определено ниже:

    Международное нормализованное соотношение (МНО) ≤ 1,5 x ВГН

13. Завершение всех необходимых процедур скрининга в течение 28 дней до включения
14. Подписанная форма информированного согласия (ICF), полученная до начала любой процедуры, связанной с исследованием.

15. Пациенты должны быть охвачены системой медицинского страхования.

    Критерии включения с №16 по №18 применимы к когорте А (ранняя стадия):

16. Для стадии опухоли T1c, узловой стадии N1-2, по крайней мере, одним рентгенографическим или клиническим измерением.

    Для стадии опухоли Т2-4, узловой стадии N0-2, по крайней мере, одним рентгенографическим или клиническим измерением.

17. Допускаются мультифокальные, мультицентрические односторонние или двусторонние опухоли аденокарциномы молочной железы при условии, что все очаги являются ER-/PR-/HER2- по данным локального тестирования.

18. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.

    Критерии включения с 19 по 23 применимы к когорте B (метастатическое состояние):

19. Отсутствие предшествующей линии химиотерапии/или системной терапии метастатического заболевания (пациенты с известными мутациями зародышевой линии BRCA1 или BRCA2 могли ранее получать одну линию терапии ингибитором PARP).
20. Разрешена лучевая терапия при метастатическом заболевании. Для лучевой терапии не требуется периода вымывания. Пациенты должны восстанавливаться после воздействия радиации.
21. Предварительная химиотерапия в неоадъювантном или адъювантном режиме разрешена, если лечение было завершено за 12 месяцев до включения.
22. Пациенты с подтвержденными метастазами в печени: АСТ и АЛТ Пациенты с подтвержденными метастазами в печени: АСТ и АЛТ менее 5 x ВГН
23. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.

Критерий исключения:

1. Беременные и/или кормящие женщины.
2. Противопоказания к ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ и/или ПЭТ/КТ с 68Ga-FAPI-46.
3. Пациенты, у которых опухолевые отложения не обнаруживаются при ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ.
4. Субъект с серьезным медицинским, нервно-психическим заболеванием, злоупотреблением психоактивными веществами или хирургическим заболеванием, в настоящее время неконтролируемым лечением, которое, по мнению главного исследователя, может помешать завершению исследования.
5. Рак молочной железы TNM стадии T4d (воспалительный рак молочной железы).
6. Известный ВИЧ
7. Активная инфекция, включая: Гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)). К участию допускаются субъекты с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител против гепатита B [anti-HBc] и отсутствие HBsAg). Гепатит С. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
8. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, активный туберкулез, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психиатрические/социальные заболевания. ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск развития НЯ или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
9. Одновременное применение других исследуемых препаратов.
10. Любая неразрешенная токсичность степени ≥2 по NCI CTCAE от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции. Субъекты с нейропатией степени ≥2 будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с врачом-исследователем.
11. Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание (включая воспалительные заболевания кишечника, целиакию, гранулематоз Вегенера) в течение последних 3 лет. Примечание. Субъекты с детской атопией или астмой, витилиго, алопецией, болезнью Грейвса, тиреоидитом Хашимото, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), а также пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие не исключен стабильный режим инсулинотерапии.
12. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита. (Примечание: в анамнезе допускается радиационный пневмонит в радиационном поле [фиброз]).
13. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
14. Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, вырабатываемые клетками яичника китайского хомячка (СНО), или любой компонент препарата атезолизумаб.
15. Любая живая (аттенуированная) вакцина в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

16. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин, метотрексат, талидомид и агенты противоопухолевого фактора некроза [TNF]) в течение 2 недель до включения или предполагаемой потребности в системных иммунодепрессантах во время исследования.

    1. В исследование могут быть включены пациенты, которые получали острые системные иммунодепрессанты в низких дозах (< 10 мг перорально преднизолона или его эквивалента).
    2. Разрешено использование кортикостероидов (преднизолона перорально или его эквивалента <10 мг) при хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией и дополнительных кортикостероидов в низких дозах при адренокортикальной недостаточности.
17. Предыдущее лечение терапевтическими антителами анти-PD-1 или анти-PD-L1 в течение 6 месяцев.
18. Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов
19. Известный активный EBV
20. Известная лимфоэпителиомоподобная карцинома
21. Пациенты с затруднением оттока мочи (по действующей ОмПК циклофосфамида)

22. Олигометастатические больные, если им требуется локорегионарное лечение.

    Критерии исключения с №23 по №25 применимы к когорте А (ранняя стадия):

23. Наличие каких-либо отдаленных метастазов.
24. Известная мутация BRCA1 или BRCA2 зародышевой линии.

25. Противопоказания для лечения наб-паклитакселом, доксорубицином, циклофосфамидом, карбоплатином или известная аллергия на любые тестируемые вещества или любые вспомогательные вещества (например, препараты для химиотерапии или иммунотерапии).

    Критерии исключения с № 26 по № 28 применимы к когорте B (метастатическое состояние):

26. Противопоказания для лечения наб-паклитакселом или известная аллергия на любые тестируемые вещества или любые вспомогательные вещества (например, препараты для химиотерапии или иммунотерапии).

27. Лептоменингеальное заболевание и известное заболевание ЦНС, за исключением леченных бессимптомных метастазов в ЦНС, при условии соблюдения всех следующих критериев:

    Разрешены только супратенториальные и мозжечковые метастазы (т. е. метастазы в средний мозг, мост, продолговатый или спинной мозг отсутствуют). Пролеченные и стабильные метастазы в ЦНС, по крайней мере, за 4 недели до включения. Нет постоянной потребности в кортикостероидах в качестве терапии заболеваний ЦНС. Никакого стереотаксического облучения в течение 7 дней. или облучение всего головного мозга в течение 14 дней до включения. Нет признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием. Примечание: бессимптомные метастазы в головной мозг, обнаруженные во время скрининга, например, 68Ga-FAPI-46 ПЭТ/КТ, считающийся доступным для стереотаксической лучевой терапии, может оставаться в исследовании после обсуждения с медицинскими наблюдателями исследования.

28. Предшествовавшие злокачественные новообразования, кроме рака молочной железы, активные в течение предыдущих 5 лет, за исключением локализованных раковых заболеваний, которые считаются излеченными и, по мнению исследователя, представляют низкий риск рецидива. Примеры включают базально- или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карциному in situ шейки матки или молочной железы.