Tiragolumab, Atezolizumab e chemioterapia nel cancro al seno triplo negativo (SKYLINE)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni
2. Femmina
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

4. Diagnosi istologica di carcinoma della mammella, secondo l'ottava edizione dell'AJCC, negativo per i recettori degli estrogeni (ER-), negativo per i recettori del progesterone (PR-) e HER2- negativo secondo test locali sul campione tumorale più recente esaminato.

   1. ER-negativo e PR-negativo sono definiti come aventi un'immunoistochimica (IHC) < 10%
   2. HER2 negativo è definito secondo le linee guida 2018 dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP), infatti come avente un IHC pari a 0 o 1+ senza ISH O IHC 2+ e ISH non amplificato con rapporto inferiore superiore a 2,0 e, se riportato, numero medio di copie di HER2 < 4 segnali/cellule OPPURE ISH non amplificato con rapporto inferiore a 2,0 e, se riportato, numero medio di copie di HER2 < 4 segnali/cellule [senza IHC]; Nota: un IHC di 3+ ​​è sempre considerato HER2 positivo, indipendentemente dal risultato ISH.

   Coorte A (impostazione precoce): i pazienti verranno arruolati indipendentemente dal loro stato tumorale PD-L1.

   Coorte B (impostazione metastatica): i pazienti verranno arruolati indipendentemente dal loro stato tumorale PD-L1, ma i partecipanti con stato tumorale PD-L1 negativo (ovvero <1% definito dall'immunoistochimica con Ventana SP142) saranno limitati al 40%. ovvero <1% definito mediante immunoistochimica con Ventana SP142) sarà limitato al 40%.

5. Accordo per eseguire nuove biopsie e prelievi di sangue correlati allo studio come descritto nel programma di attività dello studio.
6. Tumore considerato accessibile tramite biopsia, secondo lo sperimentatore. L'aspirazione con ago sottile, lo spazzolamento, il pellet cellulare da versamento pleurico, le metastasi ossee e i campioni di lavaggio non sono accettabili. Il tessuto tumorale derivante da metastasi ossee non è accettabile.
7. Per le donne in età fertile (WCBP): test di gravidanza su siero o urinario negativo entro 2 settimane prima della prima dose di somministrazione dello studio.
8. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di screening, nel corso dello studio e almeno 12 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio (vedere appendice 7).

9. Adeguata funzionalità del midollo osseo come definita di seguito:

   Conta assoluta dei neutrofili ≥1500/μL, ovvero 1,5x109/L Emoglobina ≥ 9,0 g/dL Piastrine ≥100000/μL, ovvero 100x109/L

10. Funzionalità epatica adeguata come definita di seguito:

    Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN. In caso di sindrome di Gilbert nota ≤ 3 x UNL è consentita AST ≤ 3,0 x ULN, ALT ≤ 3,0 x ULN

11. Funzionalità renale adeguata come definita di seguito:

    Creatinina ≤ 1,5 x UNL ed eGFR≥40 ml/min/1,73 m²

12. Adeguata funzione coagulante come definita di seguito:

    Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN

13. Completamento di tutte le procedure di screening necessarie entro 28 giorni prima dell'inclusione
14. Modulo di consenso informato (ICF) firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio

15. I pazienti devono essere coperti da un sistema di assicurazione sanitaria

    I criteri di inclusione dal n. 16 al n. 18 sono applicabili alla coorte A (impostazione precoce):

16. Per lo stadio tumorale T1c, stadio nodale N1-2, mediante almeno una misurazione radiografica o clinica.

    Per lo stadio tumorale T2-4, stadio nodale N0-2, mediante almeno una misurazione radiografica o clinica.

17. Sono ammessi tumori adenocarcinoma mammario multifocale, multicentrico unilaterale o bilaterale a condizione che tutti i focolai siano ER-/PR-/HER2- in base ai test locali.

18. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.

    I criteri di inclusione da 19 a 23 sono applicabili alla coorte B (ambiente metastatico):

19. Nessuna precedente linea di chemioterapia/o terapia sistemica per la malattia metastatica (i pazienti con mutazioni germinali BRCA1 o BRCA2 note potrebbero essere stati trattati con una precedente linea di terapia con inibitore di PARP).
20. La radioterapia per la malattia metastatica è consentita. Non è richiesto un periodo di washout per la radioterapia. I pazienti dovrebbero essere guariti dagli effetti delle radiazioni.
21. Una precedente chemioterapia in ambito neoadiuvante o adiuvante è consentita se il trattamento è stato completato 12 mesi prima dell'inclusione.
22. Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT inferiori a 5 volte ULN
23. Avere un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza e/o in allattamento.
2. Controindicazioni al 18F-FDG PET/CT e/o al 68Ga-FAPI-46 PET/CT.
3. Pazienti in cui i depositi tumorali non vengono rilevati dalla PET/CT con 18F-FDG.
4. Soggetto con una condizione medica, neuropsichiatrica, di abuso di sostanze o chirurgica significativa, attualmente non controllata dal trattamento, che, secondo l'opinione del ricercatore principale, potrebbe interferire con il completamento dello studio.
5. Cancro al seno stadio TNM T4d (cancro al seno infiammatorio).
6. HIV noto
7. Infezione attiva inclusa: Epatite B (risultato noto positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)). Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg); Epatite C. I soggetti positivi per gli anticorpi dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
8. Malattia intercorrente non controllata, inclusa ma non limitata a, infezione in corso o attiva, tubercolosi attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattia psichiatrica/sociale situazioni che limiterebbero il rispetto dei requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in EA o comprometterebbero la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto.
9. Uso concomitante di altri farmaci sperimentali.
10. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE ≥ 2 derivante da precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia. I soggetti con neuropatia di grado ≥ 2 verranno valutati caso per caso previa consultazione con il medico dello studio.
11. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata (inclusa malattia infiammatoria intestinale, celiachia, granulomatosi di Wegener) negli ultimi 3 anni. Nota: soggetti con atopia o asma infantile, vitiligine, alopecia, morbo di Graves, tiroidite di Hashimoto, che assumono una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) e pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato in terapia non è escluso un regime insulinico stabile.
12. Anamnesi nota o evidenza di polmonite attiva non infettiva. (Nota: è consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni [fibrosi]).
13. Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
14. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
15. Qualsiasi vaccino vivo (attenuato) entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.

16. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, ciclosporina, metotrexato, talidomide e agenti antitumorali del fattore di necrosi [TNF]) entro 2 settimane prima dell'inclusione o necessità prevista di farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio.

    1. Possono essere arruolati nello studio i pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio (≤ 10 mg di prednisone orale o equivalente).
    2. È consentito l'uso di corticosteroidi (≤10 mg di prednisone orale o equivalente) per la malattia polmonare cronica ostruttiva, mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone) per pazienti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza corticosurrenalica.
17. Precedente trattamento con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 entro 6 mesi.
18. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organo solido
19. EBV attivo noto
20. Carcinoma noto simile al linfoepitelioma
21. Pazienti con ostruzione del flusso urinario (secondo l'attuale RCP della ciclofosfamide)

22. Pazienti oligometastatici se necessitano di trattamento locoregionale.

    I criteri di esclusione dal n. 23 al n. 25 sono applicabili alla coorte A (impostazione precoce):

23. Presenza di eventuali metastasi a distanza.
24. Mutazione germinale nota BRCA1 o BRCA2.

25. Controindicazione al trattamento con nab-paclitaxel, doxorubicina, ciclofosfamide, carboplatino o allergia nota a qualsiasi sostanza testata o a qualsiasi eccipiente (ad esempio formulazioni chemioterapiche o immunoterapeutiche).

    I criteri di esclusione dal n. 26 al n. 28 sono applicabili alla coorte B (ambiente metastatico):

26. Controindicazione al trattamento con nab-paclitaxel o allergia nota a qualsiasi sostanza testata o a qualsiasi eccipiente (ad esempio formulazioni chemioterapiche o immunoterapeutiche).

27. Malattia leptomeningea e malattia nota del sistema nervoso centrale, ad eccezione delle metastasi asintomatiche trattate del sistema nervoso centrale, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    Sono consentite solo metastasi sopratentoriali e cerebellari (ovvero, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale) Metastasi al sistema nervoso centrale trattate e stabili da almeno 4 settimane prima dell'inclusione Nessuna richiesta continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale Nessuna radiazione stereotassica entro 7 giorni o radioterapia all'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inclusione Nessuna evidenza di progressione temporanea tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening Nota: metastasi cerebrali asintomatiche scoperte durante lo screening, ad es. 68Ga-FAPI-46 PET/CT e ritenuti accessibili alla radioterapia stereotassica potrebbero rimanere nello studio previa discussione con i monitor medici dello studio.

28. Precedenti tumori maligni diversi dal cancro al seno attivi nei 5 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localizzati che sono considerati guariti e che, a giudizio dello sperimentatore, presentano un basso rischio di recidiva. Gli esempi includono il cancro della pelle a cellule basali o squamose, il cancro superficiale della vescica o il carcinoma in situ della cervice o della mammella.