Tiragolumabi, atetsolitsumabi ja kemoterapia kolminkertaisessa negatiivisessa rintasyövässä (SKYLINE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta vanha
2. Nainen
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1

4. Rintasyövän histologinen diagnoosi, AJCC:n 8. painoksen mukaan, joka on estrogeenireseptorinegatiivinen (ER-), progesteronireseptorinegatiivinen (PR-) ja HER2-negatiivinen paikallisten testausten mukaan viimeisimmästä tutkitusta kasvainnäytteestä.

   1. ER-negatiiviset ja PR-negatiiviset määritellään sellaisiksi, joiden immunohistokemia (IHC) on < 10 %
   2. HER2-negatiivinen määritellään vuoden 2018 American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) -ohjeiden mukaan, sillä sen IHC on 0 tai 1+ ilman ISH:ta TAI IHC 2+ ja ISH:ta ei-amplifioitu ja suhde on pienempi. kuin 2,0 ja jos raportoitu, keskimääräinen HER2-kopioluku < 4 signaalia/solua TAI ISH ei-amplifioitu suhteella alle 2,0 ja jos raportoitu, keskimääräinen HER2-kopioluku < 4 signaalia/solu [ilman IHC:tä]; Huomautus: IHC:tä 3+ pidetään aina HER2-positiivisena ISH-tuloksesta riippumatta.

   Kohortti A (varhainen asetus): potilaat otetaan mukaan riippumatta heidän kasvaimen PD-L1-statuksesta.

   Kohortti B (metastaattinen asetus): potilaat otetaan mukaan riippumatta heidän kasvaimen PD-L1-statuksesta, mutta osallistujat, joilla on PD-L1-negatiivinen kasvainstatus (eli <1 % määritetty immunohistokemian mukaan Ventana SP142:lla), rajataan 40 %:iin. eli <1 %, joka on määritetty immunohistokemian avulla Ventana SP142:lla) rajataan 40 %:iin.

5. Sopimus uusien tutkimukseen liittyvien biopsioiden ja verinäytteen ottamisesta tutkimuksen toimintasuunnitelman mukaisesti.
6. Tutkijan mukaan kasvain katsottiin biopsialla saavutettavaksi. Aspiraatio hienolla neulalla, harjaus, solupelletti keuhkopussin effuusiosta, luumetastaasit ja huuhtelunäytteet eivät ole hyväksyttäviä. Luumetastaaseista peräisin oleva kasvainkudos ei ole hyväksyttävää.
7. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WCBP): negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
8. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulontajakson aikana, tutkimuksen aikana ja vähintään 12 kuukautta viimeisen tutkimushoidon jälkeen (ks. liite 7).

9. Riittävä luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/μL, eli 1,5x109/l Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl Verihiutaleet ≥100000/μL, eli 100x109/l

10. Riittävä maksan toiminta, kuten alla on määritelty:

    Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Jos Gilbertin oireyhtymä tunnetaan ≤ 3 x UNL, sallitaan AST ≤ 3,0 x ULN, ALT ≤ 3,0 x ULN

11. Riittävä munuaisten toiminta, kuten alla on määritelty:

    Kreatiniini ≤ 1,5 x UNL ja eGFR≥40 ml/min/1,73 m²

12. Riittävä koagulanttitoiminto, kuten alla on määritelty:

    Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 x ULN

13. Kaikki tarvittavat seulontatoimenpiteet on suoritettu 28 päivän kuluessa ennen sisällyttämistä
14. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF), joka on hankittu ennen mitä tahansa tutkimukseen liittyvää menettelyä

15. Potilaiden on kuuluttava sairausvakuutusjärjestelmän piiriin

    Sisällyskriteerit 16–18 koskevat kohorttia A (varhainen):

16. Kasvainvaiheen T1c, solmuvaiheen N1-2 osalta vähintään yhdellä radiografisella tai kliinisellä mittauksella.

    Kasvainvaiheen T2-4, solmuvaiheen N0-2 osalta vähintään yhdellä radiografisella tai kliinisellä mittauksella.

17. Multifokaaliset, monikeskiset toispuoliset tai kaksipuoliset rintaadenokarsinoomakasvaimet ovat sallittuja edellyttäen, että kaikki pesäkkeet ovat ER-/PR-/HER2- paikallisten testausten mukaan.

18. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %.

    Sisällyskriteerit 19–23 koskevat kohorttia B (metastaattinen asetus):

19. Ei aikaisempaa kemoterapialinjaa/tai systeemistä hoitoa metastaattisen taudin hoitoon (potilaat, joilla on tiedossa olevat ituradan BRCA1- tai BRCA2-mutaatiot, on saatettu hoitaa yhdellä aikaisemmalla PARP-estäjillä).
20. Metastaattisen taudin sädehoito on sallittu. Sädehoidolle ei vaadita huuhtoutumisaikaa. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista.
21. Aiempi kemoterapia neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona on sallittua, jos hoito on saatu päätökseen 12 kuukautta ennen sisällyttämistä.
22. Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: AST ja ALT Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: AST ja ALAT alle 5 x ULN
23. Elinajanodote on vähintään 3 kuukautta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaana olevat ja/tai imettävät naiset.
2. Vasta-aiheet 18F-FDG PET/CT:lle ja/tai 68Ga-FAPI-46 PET/CT:lle.
3. Potilaat, joilla kasvainkertymiä ei havaita 18F-FDG PET/CT:llä.
4. Kohde, jolla on merkittävä lääketieteellinen, neuropsykiatrinen, päihteiden väärinkäyttö tai kirurginen tila, joka tällä hetkellä ei ole hoidon hallinnassa ja joka voi päätutkijan mielestä häiritä tutkimuksen loppuun saattamista.
5. TNM-vaiheen T4d-rintasyöpä (tulehduksellinen rintasyöpä).
6. Tunnettu HIV
7. Aktiivinen infektio mukaan lukien: Hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos). Potilaat, joilla on mennyt tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia; Hepatiitti C. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset henkilöt ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
8. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, aktiivinen tuberkuloosi, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli, tai psykiatriset/sosiaaliset sairaudet tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi AE:n riskiä tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
9. Muiden tutkimuslääkkeiden samanaikainen käyttö.
10. Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, paitsi hiustenlähtö. Koehenkilöt, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
11. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus, keliakia, Wegenerin granulomatoosi) viimeisen 3 vuoden aikana. Huomautus: Potilaat, joilla on lapsuuden atopia tai astma, vitiligo, hiustenlähtö, Graven tauti, Hashimoton kilpirauhastulehdus, jotka saavat vakaan annoksen kilpirauhaskorvaushormonia tai psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana), ja potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes mellitus. vakaa insuliinihoito ei ole poissuljettu.
12. Tiedossa oleva aktiivinen, ei-tarttuva keuhkokuume tai näyttöä siitä. (Huomautus: Säteilykentässä esiintynyt säteilykeuhkotulehdus [fibroosi] on sallittu).
13. Aiemmin vaikeita allergisia, anafylaktisia tai muita yliherkkyysreaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
14. Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) tuotetuille biofarmaseuttisille aineille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen komponentille.
15. Mikä tahansa elävä (heikennetty) rokote 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta.

16. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, syklosporiini, metotreksaatti, talidomidi ja antituumorinekroositekijä [TNF] -aineet) 2 viikon sisällä ennen sisällyttämistä tai systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden odotettu tarve kolmen kuukauden aikana.

    1. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniä annoksia (≤ 10 mg oraalista prednisonia tai vastaavaa), systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä.
    2. Kortikosteroidien (≤10 mg oraalista prednisonia tai vastaavaa) käyttö krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen, mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö ortostaattista hypotensiota sairastaville potilaille ja pieniannoksisten täydentävien kortikosteroidien käyttö lisämunuaiskuoren vajaatoimintaan on sallittua.
17. Aiempi hoito anti-PD-1- tai anti-PD-L1-terapeuttisella vasta-aineella 6 kuukauden sisällä.
18. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
19. Tunnettu aktiivinen EBV
20. Tunnettu lymfoepiteliooman kaltainen karsinooma
21. Potilaat, joilla on estynyt virtsan virtaus (syklofosfamidin nykyisen SmPc:n mukaan)

22. Oligometastaattiset potilaat, jos he tarvitsevat paikallista hoitoa.

    Poissulkemiskriteerit 23–25 koskevat kohorttia A (varhainen):

23. Kaikkien kaukaisten etäpesäkkeiden esiintyminen.
24. Tunnettu ituradan BRCA1- tai BRCA2-mutaatio.

25. Nab-paklitakselin, doksorubisiinin, syklofosfamidin, karboplatiinin hoidon vasta-aihe tai tunnettu allergia jollekin testatulle aineelle tai apuaineille (esim. kemoterapia- tai immunoterapiavalmisteet).

    Poissulkemiskriteerit 26–28 koskevat kohorttia B (metastaattinen asetus):

26. Nab-paklitakselihoidon vasta-aihe tai tunnettu allergia jollekin testatulle aineelle tai apuaineille (esim. kemoterapia- tai immunoterapiavalmisteet).

27. Leptomeningeaalinen sairaus ja tunnettu keskushermostosairaus, lukuun ottamatta hoidettuja oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

    Vain supratentoriaaliset ja pikkuaivojen etäpesäkkeet sallitaan (ts. ei etäpesäkkeitä keskiaivoon, silmään, ydinytimeen tai selkäytimeen) Käsitellyt ja vakaat keskushermoston etäpesäkkeet vähintään 4 viikkoa ennen sisällyttämistä Kortikosteroideja ei tarvita keskushermoston sairauden hoitona Ei stereotaktista säteilyä 7 päivän sisällä tai kokoaivosäteilyä 14 vuorokauden sisällä ennen sisällyttämistä Ei näyttöä väliaikaisesta etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä Huomautus: oireettomia aivometastaaseja havaittiin seulonnan aikana, esim. 68Ga-FAPI-46 PET/CT ja joiden katsottiin olevan stereotaktisen sädehoidon saatavilla, voisi jäädä tutkimukseen tutkimuksen lääkintämonitoreiden kanssa käydyn keskustelun jälkeen.

28. Aiempi muu pahanlaatuinen syöpä kuin rintasyöpä, joka on ollut aktiivinen viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta paikallisia syöpiä, jotka katsotaan parantuneiksi ja joiden uusiutumisriski on tutkijan mielestä pieni. Esimerkkejä ovat tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai kohdunkaulan tai rinnan in situ -syöpä.