Tiragolumab, Atezolizumab och kemoterapi vid trippelnegativ bröstcancer (SKYLINE)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år gammal
2. Kvinna
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1

4. Histologisk diagnos av bröstkarcinom, enligt AJCC 8:e upplagan som är östrogenreceptornegativ (ER-), progesteronreceptornegativ (PR-) och HER2-negativ enligt lokala tester på det senast undersökta tumörprovet.

   1. ER-negativa och PR-negativa definieras som att de har en immunhistokemi (IHC) < 10 %
   2. HER2-negativ definieras enligt 2018 American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) riktlinjer, faktiskt som att ha en IHC på 0 eller 1+ utan ISH ELLER IHC 2+ och ISH icke-förstärkt med förhållande mindre än 2,0 och om rapporterat, genomsnittligt antal HER2-kopior < 4 signaler/celler ELLER ISH icke-förstärkt med förhållande mindre än 2,0 och om rapporterat, genomsnittligt antal HER2-kopior < 4 signaler/celler [utan IHC]; Obs: en IHC på 3+ anses alltid vara HER2-positiv, oberoende av ISH-resultatet.

   Kohort A (tidig behandling): patienter kommer att inskrivas oavsett deras tumör-PD-L1-status.

   Kohort B (metastaserande miljö): patienter kommer att inkluderas oavsett deras tumör-PD-L1-status men deltagare med PD-L1-negativ tumörstatus (dvs <1 % definierad av immunhistokemi med Ventana SP142) kommer att begränsas till 40 %. dvs <1 % definierad av immunhistokemi med Ventana SP142) kommer att begränsas till 40 %.

5. Överenskommelse om att utföra nya studierelaterade biopsier och blodprovstagning enligt beskrivningen i studiens aktivitetsschema.
6. Tumör anses vara tillgänglig genom biopsi, enligt utredaren. Finnålsaspiration, borstning, cellpellets från pleurautgjutning, benmetastaser och sköljprov är inte acceptabla. Tumörvävnad från benmetastaser är inte acceptabelt.
7. För kvinnor i fertil ålder (WCBP): negativt serum- eller uringraviditetstest inom 2 veckor före första dosen av studien.
8. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under screeningperioden, under studiens gång och minst 12 månader efter den senaste administreringen av studiebehandlingen (se bilaga 7).

9. Tillräcklig benmärgsfunktion enligt definitionen nedan:

   Absolut antal neutrofiler ≥1500/μL, dvs 1,5x109/L Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL Trombocyter ≥100000/μL, dvs. 100x109/L

10. Adekvat leverfunktion enligt definitionen nedan:

    Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Vid känt Gilberts syndrom tillåts ≤ 3 x UNL AST ≤ 3,0 x ULN, ALT ≤ 3,0 x ULN

11. Tillräcklig njurfunktion enligt definitionen nedan:

    Kreatinin ≤ 1,5 x UNL och eGFR≥40 ml/min/1,73 m²

12. Tillräcklig koagulantfunktion enligt definitionen nedan:

    International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN

13. Slutförande av alla nödvändiga screeningprocedurer inom 28 dagar före inkludering
14. Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF) erhållet före varje studierelaterat förfarande

15. Patienter ska omfattas av ett sjukförsäkringssystem

    Inklusionskriterierna #16 till #18 är tillämpliga på kohort A (tidig inställning):

16. För tumörstadium T1c, nodalstadium N1-2, genom minst en radiografisk eller klinisk mätning.

    För tumörstadium T2-4, nodalstadium N0-2, genom minst en radiografisk eller klinisk mätning.

17. Multifokala, multicentriska unilaterala eller bilaterala bröstadenokarcinomtumörer är tillåtna förutsatt att alla foci är ER-/PR-/HER2- enligt lokala tester.

18. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

    Inklusionskriterierna #19 till 23 är tillämpliga på kohort B (metastatisk miljö):

19. Ingen tidigare linje av kemoterapi / eller systemisk terapi för metastaserande sjukdom (patienter med kända könsceller BRCA1- eller BRCA2-mutationer kan ha behandlats med en tidigare behandlingslinje med PARP-hämmare).
20. Strålbehandling för metastaserande sjukdom är tillåten. Det krävs ingen tvättperiod för strålbehandling. Patienterna bör återhämta sig från effekterna av strålning.
21. Tidigare kemoterapi i neoadjuvant eller adjuvant miljö är tillåtet om behandlingen avslutades 12 månader före inkluderingen.
22. Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och ALAT Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och ALAT mindre än 5 x ULN
23. Ha en förväntad livslängd på minst 3 månader.

Exklusions kriterier:

1. Gravida och/eller ammande kvinnor.
2. Kontraindikationer till 18F-FDG PET/CT och/eller 68Ga-FAPI-46 PET/CT.
3. Patienter hos vilka tumöravlagringar inte detekteras av 18F-FDG PET/CT.
4. Försöksperson med ett betydande medicinskt, neuropsykiatriskt, missbruks- eller kirurgiskt tillstånd, för närvarande okontrollerat av behandling, vilket enligt huvudutredarens uppfattning kan störa slutförandet av studien.
5. TNM stadium T4d bröstcancer (inflammatorisk bröstcancer).
6. Känd HIV
7. Aktiv infektion inklusive: Hepatit B (känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade; Hepatit C. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
8. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, aktiv tuberkulos, symtomatisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
9. Samtidig användning av andra prövningsläkemedel.
10. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci. Försökspersoner med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
11. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom, celiaki, Wegeners granulomatosis) under de senaste 3 åren. Obs: Försökspersoner med barndomsatopi eller astma, vitiligo, alopeci, Graves sjukdom, Hashimotos tyreoidit, på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren), och patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinkur utesluts inte.
12. Känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit. (Obs: Historik av strålningspneumonit i strålfältet [fibros] är tillåten).
13. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
14. Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) eller någon komponent i atezolizumabformuleringen.
15. Alla levande (försvagade) vacciner inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi.

16. Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, cyklosporin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [TNF]) inom 2 veckor före inkludering, eller förväntat behov av tre systemiska immunsuppressiva läkemedel.

    1. Patienter som har fått akuta, låga doser (≤ 10 mg oral prednison eller motsvarande), systemiska immunsuppressiva läkemedel kan inkluderas i studien.
    2. Användning av kortikosteroider (≤10 mg peroral prednison eller motsvarande) för kronisk obstruktiv lungsjukdom, mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni och lågdos kompletterande kortikosteroider för binjurebarkinsufficiens är tillåten.
17. Tidigare behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antikropp inom 6 månader.
18. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
19. Känd aktiv EBV
20. Känt lymfepitelomliknande karcinom
21. Patienter med obstruktion av urinflödet (enligt nuvarande SmPc för cyklofosfamid)

22. Oligometastaserande patienter om de behöver lokoregional behandling.

    Uteslutningskriterierna #23 till #25 är tillämpliga på kohort A (tidig inställning):

23. Förekomst av någon avlägsen metastasering.
24. Känd bakterielinje BRCA1 eller BRCA2 mutation.

25. Kontraindikation för behandling med nab-paklitaxel, doxorubicin, cyklofosfamid, karboplatin eller känd allergi mot testade substanser eller hjälpämnen (t.ex. kemoterapi eller immunterapiformuleringar).

    Uteslutningskriterierna #26 till #28 är tillämpliga på kohort B (metastatisk miljö):

26. Kontraindikation för behandling med nab-paklitaxel eller känd allergi mot testade substanser eller något hjälpämne (t.ex. kemoterapi eller immunterapiformuleringar).

27. Leptomeningeal sjukdom och känd CNS-sjukdom, förutom behandlade asymtomatiska CNS-metastaser, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

    Endast supratentoriella och cerebellära metastaser tillåtna (d.v.s. inga metastaser till mellanhjärnan, pons, medulla eller ryggmärg) Behandlade och stabila CNS-metastaser sedan minst 4 veckor före inkludering Inget pågående behov av kortikosteroider som terapi för CNS-sjukdom Ingen stereotaktisk strålning inom 7 dagar eller helhjärnstrålning inom 14 dagar före inklusionen Inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningradiografiska studien Obs: asymtomatiska hjärnmetastaser som upptäckts under screeningen, av t.ex. 68Ga-FAPI-46 PET/CT och som bedöms vara tillgänglig för stereotaktisk strålbehandling kunde kvarstå i studien efter diskussion med studiens medicinska monitorer.

28. Tidigare malignitet annan än bröstcancer aktiv under de senaste 5 åren, förutom lokaliserade cancerformer som anses ha botats och enligt utredarens uppfattning utgör en låg risk för återfall. Exempel inkluderar hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet.