Tiragolumab, Atezolizumab et chimiothérapie dans le cancer du sein triple négatif (SKYLINE)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans
2. Femelle
3. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

4. Diagnostic histologique du carcinome du sein, selon la 8e édition de l'AJCC qui est négatif pour les récepteurs des œstrogènes (ER-), négatif pour les récepteurs de la progestérone (PR-) et HER2- négatif selon des tests locaux sur l'échantillon de tumeur examiné le plus récent.

   1. Les ER-négatifs et les PR-négatifs sont définis comme ayant une immunohistochimie (IHC) < 10 %
   2. HER2 négatif est défini selon les lignes directrices 2018 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP), en effet comme ayant un IHC de 0 ou 1+ sans ISH OU IHC 2+ et ISH non amplifié avec un rapport inférieur supérieur à 2,0 et si signalé, nombre moyen de copies HER2 < 4 signaux/cellules OU ISH non amplifié avec un rapport inférieur à 2,0 et si signalé, nombre moyen de copies HER2 < 4 signaux/cellules [sans IHC] ; Remarque : un IHC de 3+ est toujours considéré comme HER2 positif, indépendamment du résultat ISH.

   Cohorte A (début) : les patients seront inscrits quel que soit leur statut tumoral PD-L1.

   Cohorte B (paramètre métastatique) : les patients seront recrutés quel que soit leur statut tumoral PD-L1, mais les participants avec un statut tumoral PD-L1 négatif (c'est-à-dire <1 % défini par immunohistochimie avec Ventana SP142) seront plafonnés à 40 %. c'est-à-dire <1 % défini par immunohistochimie avec Ventana SP142) sera plafonné à 40 %.

5. Accord pour effectuer de nouvelles biopsies et prélèvements sanguins liés à l'étude, comme décrit dans le calendrier d'activité de l'étude.
6. Tumeur considérée comme accessible par biopsie, selon l'investigateur. L'aspiration à l'aiguille fine, le brossage, le culot cellulaire provenant d'un épanchement pleural, les métastases osseuses et les échantillons de lavage ne sont pas acceptables. Le tissu tumoral provenant de métastases osseuses n'est pas acceptable.
7. Pour les femmes en âge de procréer (WCBP) : test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 2 semaines précédant la première dose de l'administration de l'étude.
8. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant la période de sélection, au cours de l'étude et au moins 12 mois après la dernière administration du traitement à l'étude (voir annexe 7).

9. Fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :

   Nombre absolu de neutrophiles ≥1500/μL, soit 1,5x109/L Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL Plaquettes ≥100000/μL, soit 100x109/L

10. Fonction hépatique adéquate telle que définie ci-dessous :

    Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN. En cas de syndrome de Gilbert connu ≤ 3 x UNL est autorisé AST ≤ 3,0 x LSN, ALT ≤ 3,0 x LSN

11. Fonction rénale adéquate telle que définie ci-dessous :

    Créatinine ≤ 1,5 x UNL et DFGe≥40 ml/min/1,73 m²

12. Fonction coagulante adéquate telle que définie ci-dessous :

    Rapport normalisé international (INR) ≤ 1,5 x LSN

13. Achèvement de toutes les procédures de dépistage nécessaires dans les 28 jours précédant l'inclusion
14. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé obtenu avant toute procédure liée à l'étude

15. Les patients doivent être couverts par un système d’assurance maladie

    Les critères d'inclusion n°16 à n°18 sont applicables à la cohorte A (environnement précoce) :

16. Pour la tumeur de stade T1c, stade ganglionnaire N1-2, par au moins une mesure radiographique ou clinique.

    Pour la tumeur de stade T2-4, stade ganglionnaire N0-2, par au moins une mesure radiographique ou clinique.

17. Les tumeurs d'adénocarcinome du sein multifocales, multicentriques unilatérales ou bilatérales sont autorisées à condition que tous les foyers soient ER-/PR-/HER2- selon les tests locaux.

18. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.

    Les critères d'inclusion n°19 à 23 sont applicables à la cohorte B (paramètre métastatique) :

19. Aucune ligne antérieure de chimiothérapie/ou de traitement systémique pour la maladie métastatique (les patients présentant des mutations germinales connues de BRCA1 ou BRCA2 peuvent avoir été traités avec une ligne antérieure de traitement avec un inhibiteur de PARP).
20. La radiothérapie pour les maladies métastatiques est autorisée. Il n’y a pas de période de sevrage requise pour la radiothérapie. Les patients doivent se remettre des effets des radiations.
21. Une chimiothérapie antérieure en milieu néoadjuvant ou adjuvant est autorisée si le traitement a été terminé 12 mois avant l'inclusion.
22. Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et ALT Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et ALT inférieures à 5 x LSN
23. Avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois.

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes et/ou allaitantes.
2. Contre-indications à la TEP/CT au 18F-FDG et/ou à la TEP/CT au 68Ga-FAPI-46.
3. Patients chez lesquels les dépôts tumoraux ne sont pas détectés par la TEP/TDM au 18F-FDG.
4. Sujet présentant un problème médical, neuro-psychiatrique, de toxicomanie ou chirurgical important, actuellement non contrôlé par le traitement, qui, de l'avis du chercheur principal, peut interférer avec la fin de l'étude.
5. Cancer du sein de stade TNM T4d (cancer du sein inflammatoire).
6. VIH connu
7. Infection active, notamment : Hépatite B (résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (AgHBs)). Sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et absence d'AgHBs) sont éligibles ; Hépatite C. Les sujets positifs aux anticorps contre l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
8. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une tuberculose active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou une maladie psychiatrique/sociale. situations qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du sujet à donner son consentement éclairé écrit.
9. Utilisation concomitante d'autres médicaments expérimentaux.
10. Toute toxicité non résolue de grade NCI CTCAE ≥ 2 résultant d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie. Les sujets présentant une neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation du médecin de l'étude.
11. Maladie auto-immune active ou antérieurement documentée (y compris maladie inflammatoire de l'intestin, maladie coeliaque, granulomatose de Wegener) au cours des 3 dernières années. Remarque : Sujets atteints d'atopie ou d'asthme infantiles, de vitiligo, d'alopécie, de maladie de Basedow, de thyroïdite de Hashimoto, sous dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années), et patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé sous un régime d'insuline stable n'est pas exclu.
12. Antécédents connus ou signes de pneumopathie active non infectieuse. (Remarque : les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement [fibrose] sont autorisés).
13. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
14. Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.
15. Tout vaccin vivant (atténué) dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.

16. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, la cyclosporine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents antitumoral nécrose facteur [TNF]) dans les 2 semaines précédant l'inclusion, ou le besoin prévu de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai.

    1. Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (≤ 10 mg de prednisone orale ou équivalent) peuvent être inscrits à l'étude.
    2. L'utilisation de corticostéroïdes (≤ 10 mg de prednisone orale ou équivalent) pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique et de corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour l'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée.
17. Traitement préalable par anticorps thérapeutique anti-PD-1 ou anti-PD-L1 dans les 6 mois.
18. Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organes solides
19. EBV actif connu
20. Carcinome connu de type lymphoépithéliome
21. Patients présentant une obstruction du flux urinaire (selon le RCP actuel du cyclophosphamide)

22. Patients oligométastatiques s’ils nécessitent un traitement locorégional.

    Les critères d'exclusion n°23 à n°25 sont applicables à la cohorte A (établissement précoce) :

23. Présence de toute métastase à distance.
24. Mutation germinale connue BRCA1 ou BRCA2.

25. Contre-indication au traitement par nab-paclitaxel, doxorubicine, cyclophosphamide, carboplatine ou allergie connue à toute substance testée ou à tout excipient (par exemple ; formulations de chimiothérapie ou d'immunothérapie).

    Les critères d'exclusion n°26 à n°28 sont applicables à la cohorte B (paramètre métastatique) :

26. Contre-indication au traitement par nab-paclitaxel ou allergie connue à toute substance testée ou à tout excipient (par exemple : formulations de chimiothérapie ou d'immunothérapie).

27. Maladie leptoméningée et maladie connue du SNC, à l'exception des métastases asymptomatiques traitées du SNC, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

    Seules les métastases supratentorielles et cérébelleuses sont autorisées (c'est-à-dire aucune métastase au mésencéphale, au pont, à la moelle épinière ou à la moelle épinière) Métastases du SNC traitées et stables depuis au moins 4 semaines avant l'inclusion Aucune nécessité continue de corticostéroïdes pour le traitement d'une maladie du SNC Aucune radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours ou une irradiation du cerveau entier dans les 14 jours précédant l'inclusion. Aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé vers le SNC et l'étude radiographique de dépistage. Remarque : métastases cérébrales asymptomatiques découvertes lors du dépistage, par ex. La TEP/CT 68Ga-FAPI-46 et jugée accessible à la radiothérapie stéréotaxique pourrait rester dans l'étude après discussion avec les moniteurs médicaux de l'étude.

28. Antécédents de tumeur maligne autre qu'un cancer du sein actif au cours des 5 dernières années, à l'exception des cancers localisés considérés comme guéris et qui, de l'avis de l'investigateur, présentent un faible risque de récidive. Les exemples incluent le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.