Tiragolumab, atezolizumab a chemoterapie u trojnásobně negativního karcinomu prsu (SKYLINE)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let
2. ženský
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

4. Histologická diagnostika karcinomu prsu, dle AJCC 8. vydání, která je negativní na estrogenový receptor (ER-), progesteronový receptor negativní (PR-) a HER2- negativní podle lokálního testování na nejnovějším vyšetřovaném vzorku nádoru.

   1. ER-negativní a PR-negativní jsou definovány jako imunohistochemické (IHC) < 10 %
   2. HER2 negativní je definována podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) – College of American Pathologists (CAP) z roku 2018, skutečně jako mající IHC 0 nebo 1+ bez ISH NEBO IHC 2+ a ISH neamplifikované s poměrem menším než 2,0 a pokud je hlášeno, průměrný počet kopií HER2 < 4 signály/buňky NEBO ISH neamplifikované s poměrem menším než 2,0 a pokud je hlášeno, průměrný počet kopií HER2 < 4 signály/buňky [bez IHC]; Poznámka: IHC 3+ se vždy považuje za pozitivní HER2, nezávisle na výsledku ISH.

   Kohorta A (časné nastavení): pacienti budou zařazeni bez ohledu na jejich stav PD-L1 nádoru.

   Kohorta B (metastatické nastavení): pacienti budou zařazeni bez ohledu na jejich stav PD-L1 nádoru, ale účastníci s negativním stavem nádoru PD-L1 (tj. < 1 % definované imunohistochemií s Ventana SP142) budou omezeni na 40 %. tj. <1 % definované imunohistochemií s Ventana SP142) bude omezeno na 40 %.

5. Souhlas s prováděním nových biopsií souvisejících se studií a odběrů krve, jak je popsáno v rozvrhu aktivity studie.
6. Nádor považovaný za dostupný biopsií, podle vyšetřovatele. Aspirace tenkou jehlou, kartáčování, buněčná peleta z pleurálního výpotku, kostní metastázy a vzorky z výplachu nejsou přijatelné. Nádorová tkáň z kostních metastáz není přijatelná.
7. U žen ve fertilním věku (WCBP): negativní těhotenský test v séru nebo moči během 2 týdnů před podáním první dávky studie.
8. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním jedné vysoce účinné metody antikoncepce během období screeningu, v průběhu studie a alespoň 12 měsíců po posledním podání studijní léčby (viz příloha 7) .

9. Adekvátní funkce kostní dřeně, jak je definováno níže:

   Absolutní počet neutrofilů ≥1500/μL, tj. 1,5x109/L Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl Krevní destičky ≥100000/μL, tj. 100x109/L

10. Přiměřená funkce jater, jak je definováno níže:

    Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN. V případě známého Gilbertova syndromu ≤ 3 x UNL je povolena AST ≤ 3,0 x ULN, ALT ≤ 3,0 x ULN

11. Přiměřená funkce ledvin, jak je definováno níže:

    Kreatinin ≤ 1,5 x UNL a eGFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²

12. Adekvátní koagulační funkce, jak je definováno níže:

    Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN

13. Dokončení všech nezbytných screeningových procedur do 28 dnů před zařazením
14. Formulář podepsaného informovaného souhlasu (ICF) získaný před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií

15. Pacienti musí být hrazeni systémem zdravotního pojištění

    Kritéria pro zařazení #16 až #18 se vztahují na kohortu A (počáteční nastavení):

16. U stadia tumoru T1c, nodálního stadia N1-2, alespoň jedním radiografickým nebo klinickým měřením.

    U stadia tumoru T2-4, nodálního stadia N0-2, alespoň jedním radiografickým nebo klinickým měřením.

17. Multifokální, multicentrické jednostranné nebo bilaterální nádory adenokarcinomu prsu jsou povoleny za předpokladu, že všechna ložiska jsou ER-/PR-/HER2- podle lokálního testování.

18. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.

    Kritéria pro zařazení č. 19 až 23 platí pro kohortu B (metastatické onemocnění):

19. Žádná předchozí linie chemoterapie / nebo systémová terapie pro metastatické onemocnění (pacienti se známými zárodečnými mutacemi BRCA1 nebo BRCA2 mohli být léčeni jednou předchozí linií terapie inhibitorem PARP).
20. Radiační terapie pro metastatické onemocnění je povolena. Pro radiační terapii není vyžadována žádná vymývací perioda. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření.
21. Předchozí chemoterapie v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě je přípustná, pokud byla léčba dokončena 12 měsíců před zařazením.
22. Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT méně než 5 x ULN
23. Mít očekávanou délku života alespoň 3 měsíce.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné a/nebo kojící ženy.
2. Kontraindikace 18F-FDG PET/CT a/nebo 68Ga-FAPI-46 PET/CT.
3. Pacienti, u kterých nebyla pomocí 18F-FDG PET/CT detekována nádorová ložiska.
4. Subjekt se závažným zdravotním, neuropsychiatrickým stavem, stavem spojeným se zneužíváním návykových látek nebo chirurgickým onemocněním, v současnosti nekontrolovaným léčbou, který podle názoru hlavního výzkumníka může narušovat dokončení studie.
5. Rakovina prsu TNM stadia T4d (zánětlivá rakovina prsu).
6. Známý HIV
7. Aktivní infekce včetně: hepatitidy B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)). Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé; Hepatitida C. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.
8. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, aktivní tuberkulózy, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, intersticiálního plicního onemocnění, závažných chronických gastrointestinálních onemocnění spojených s průjmem nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situace, které by omezily shodu s požadavkem studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
9. Současné užívání jiných zkoumaných léků.
10. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie. Subjekty s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceny případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
11. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění (včetně zánětlivého onemocnění střev, celiakie, Wegenerovy granulomatózy) během posledních 3 let. Poznámka: Subjekty s dětskou atopií nebo astmatem, vitiligem, alopecií, Graveovou chorobou, Hashimotovou tyreoiditidou, na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) a pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. stabilní inzulínový režim není vyloučen.
12. Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy. (Poznámka: Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli [fibróza] je povolena).
13. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
14. Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka (CHO) nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu.
15. Jakákoli živá (oslabená) vakcína do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.

16. Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, cyklosporin, methotrexát, thalidomid a látky protinádorového nekrotizujícího faktoru [TNF]) během 2 týdnů před zařazením nebo předpokládaný požadavek na systémové imunosupresivní léky během studie.

    1. Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku (≤ 10 mg perorálně prednison nebo ekvivalent), systémovou imunosupresivní medikaci.
    2. Použití kortikosteroidů (<10 mg perorálního prednisonu nebo ekvivalentu) u chronické obstrukční plicní nemoci, mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí a doplňkových kortikosteroidů v nízké dávce pro adrenokortikální insuficienci je povoleno.
17. Předchozí léčba terapeutickou protilátkou anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 během 6 měsíců.
18. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
19. Známý aktivní EBV
20. Známý karcinom podobný lymfoepiteliomu
21. Pacienti s obstrukcí toku moči (podle aktuálního SmPc cyklofosfamidu)

22. Oligometastatičtí pacienti, pokud vyžadují lokoregionální léčbu.

    Kritéria vyloučení #23 až #25 platí pro kohortu A (předčasné nastavení):

23. Přítomnost jakékoli vzdálené metastázy.
24. Známá zárodečná mutace BRCA1 nebo BRCA2.

25. Kontraindikace léčby nab-paclitaxelem, doxorubicinem, cyklofosfamidem, karboplatinou nebo známá alergie na jakoukoli testovanou látku nebo kteroukoli pomocnou látku (např.

    Kritéria vyloučení #26 až #28 platí pro kohortu B (metastatické nastavení):

26. Kontraindikace léčby nab-paclitaxelem nebo známá alergie na jakoukoli testovanou látku nebo kteroukoli pomocnou látku (např. přípravky pro chemoterapii nebo imunoterapii).

27. Leptomeningeální onemocnění a známé onemocnění CNS, kromě léčených asymptomatických metastáz CNS, za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

    Jsou povoleny pouze supratentoriální a cerebelární metastázy (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně nebo míchy) Léčené a stabilní metastázy do CNS minimálně 4 týdny před zařazením Žádná trvalá potřeba kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS Žádné stereotaktické záření do 7 dnů nebo ozáření celého mozku během 14 dnů před zařazením Žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením terapie řízené CNS a screeningovou radiografickou studií Poznámka: asymptomatické mozkové metastázy objevené během screeningu např. 68Ga-FAPI-46 PET/CT a považované za dostupné pro stereotaktické radiační terapii by mohly zůstat ve studii po diskusi s lékařskými monitory studie.

28. Předchozí malignita jiná než rakovina prsu aktivní během předchozích 5 let, s výjimkou lokalizovaných zhoubných nádorů, které jsou považovány za vyléčené a podle názoru zkoušejícího představují nízké riziko recidivy. Příklady zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ děložního čípku nebo prsu.