Tiragolumab, atezolizumab y quimioterapia en el cáncer de mama triple negativo (SKYLINE)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años
2. Femenino
3. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 o 1

4. Diagnóstico histológico de carcinoma de mama, según la octava edición del AJCC, que es receptor de estrógeno negativo (ER-), receptor de progesterona negativo (PR-) y HER2- negativo según las pruebas locales en la muestra de tumor examinada más reciente.

   1. ER negativo y PR negativo se definen por tener una inmunohistoquímica (IHC) <10%
   2. HER2 negativo se define según las pautas de 2018 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) - Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP), de hecho, como tener un IHC de 0 o 1+ sin ISH O IHC 2+ e ISH no amplificado con una proporción menor superior a 2,0 y, si se informa, número promedio de copias de HER2 < 4 señales/células O ISH no amplificada con una proporción inferior a 2,0 y, si se informa, número promedio de copias de HER2 < 4 señales/células [sin IHC]; Nota: un IHC de 3+ siempre se considera positivo para HER2, independientemente del resultado de ISH.

   Cohorte A (configuración temprana): los pacientes se inscribirán independientemente del estado de su tumor PD-L1.

   Cohorte B (entorno metastásico): los pacientes se inscribirán independientemente del estado de su tumor PD-L1, pero los participantes con un estado tumoral negativo para PD-L1 (es decir, <1 % definido por inmunohistoquímica con Ventana SP142) tendrán un límite del 40 %. es decir, <1% definido por inmunohistoquímica con Ventana SP142) tendrá un límite del 40%.

5. Acuerdo para realizar nuevas biopsias y muestras de sangre relacionadas con el estudio como se describe en el programa de actividades del estudio.
6. Tumor considerado accesible mediante biopsia, según el investigador. No se aceptan muestras de aspiración con aguja fina, cepillado, sedimento celular de derrame pleural, metástasis óseas ni muestras de lavado. No se acepta tejido tumoral procedente de metástasis óseas.
7. Para mujeres en edad fértil (WCBP): prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de la administración del estudio.
8. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el período de selección, durante el curso del estudio y al menos 12 meses después de la última administración del tratamiento del estudio (ver apéndice 7).

9. Función adecuada de la médula ósea como se define a continuación:

   Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/μL, es decir, 1,5x109/L Hemoglobina ≥9,0 g/dL Plaquetas ≥100000/μL, es decir, 100x109/L

10. Función hepática adecuada como se define a continuación:

    Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN. En caso de síndrome de Gilbert conocido ≤ 3 x UNL, se permite AST ≤ 3,0 x LSN, ALT ≤ 3,0 x LSN

11. Función renal adecuada como se define a continuación:

    Creatinina ≤ 1,5 x UNL y eGFR≥40ml/min/1,73m²

12. Función coagulante adecuada como se define a continuación:

    Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN

13. Finalización de todos los procedimientos de detección necesarios dentro de los 28 días anteriores a la inclusión.
14. Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado y obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

15. Los pacientes deben estar cubiertos por un sistema de seguro médico.

    Los criterios de inclusión n.° 16 a n.° 18 se aplican a la cohorte A (entorno temprano):

16. Para el estadio tumoral T1c, estadio ganglionar N1-2, mediante al menos una medición radiográfica o clínica.

    Para el estadio tumoral T2-4, estadio ganglionar N0-2, mediante al menos una medición radiográfica o clínica.

17. Se permiten tumores de adenocarcinoma de mama multifocales, multicéntricos unilaterales o bilaterales siempre que todos los focos sean ER-/PR-/HER2- según las pruebas locales.

18. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.

    Los criterios de inclusión n.° 19 a 23 se aplican a la cohorte B (entorno metastásico):

19. Ninguna línea previa de quimioterapia o terapia sistémica para la enfermedad metastásica (los pacientes con mutaciones conocidas de la línea germinal BRCA1 o BRCA2 pueden haber sido tratados con una línea previa de terapia con inhibidor de PARP).
20. Se permite la radioterapia para la enfermedad metastásica. No se requiere un período de lavado para la radioterapia. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación.
21. Se permite la quimioterapia previa en el entorno neoadyuvante o adyuvante si el tratamiento se completó 12 meses antes de la inclusión.
22. Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT menos de 5 x LSN
23. Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas y/o lactantes.
2. Contraindicaciones para la PET/TC con 18F-FDG y/o la PET/TC con 68Ga-FAPI-46.
3. Pacientes en los que la PET/TC con 18F-FDG no detecta depósitos tumorales.
4. Sujeto con una condición médica, neuropsiquiátrica, de abuso de sustancias o quirúrgica significativa, actualmente no controlada por el tratamiento, que, en opinión del investigador principal, puede interferir con la finalización del estudio.
5. Cáncer de mama en estadio TNM T4d (cáncer de mama inflamatorio).
6. VIH conocido
7. Infección activa que incluye: Hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)). Son elegibles los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos centrales de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg); Hepatitis C. Los sujetos positivos para el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
8. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, tuberculosis activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/sociales. situaciones que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
9. Uso concomitante de otros fármacos en investigación.
10. Cualquier toxicidad no resuelta de grado NCI CTCAE ≥2 de una terapia contra el cáncer previa, con excepción de la alopecia. Los sujetos con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
11. Enfermedad autoinmune activa o previa documentada (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, granulomatosis de Wegener) en los últimos 3 años. Nota: Sujetos con atopia o asma infantil, vitiligo, alopecia, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) y pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada en No se excluye un régimen de insulina estable.
12. Historia conocida o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa. (Nota: Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación [fibrosis]).
13. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
14. Hipersensibilidad o alergia conocida a productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino (CHO) o cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
15. Cualquier vacuna viva (atenuada) dentro de los 30 días posteriores al inicio planificado de la terapia del estudio.

16. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina, metotrexato, talidomida y agentes del factor de necrosis antitumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión, o necesidad anticipada de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo.

    1. Se pueden inscribir en el estudio pacientes que hayan recibido dosis bajas agudas (≤ 10 mg de prednisona oral o equivalente) de medicamentos inmunosupresores sistémicos.
    2. Se permite el uso de corticosteroides (≤10 mg de prednisona oral o equivalente) para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática y corticosteroides suplementarios en dosis bajas para la insuficiencia adrenocortical.
17. Tratamiento previo con anticuerpo terapéutico anti-PD-1 o anti-PD-L1 dentro de los 6 meses.
18. Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
19. EBV activo conocido
20. Carcinoma conocido tipo linfoepitelioma
21. Pacientes con obstrucción del flujo de orina (según la ficha técnica actual de ciclofosfamida)

22. Pacientes oligometastásicos si requieren tratamiento locorregional.

    Los criterios de exclusión n.° 23 a n.° 25 se aplican a la cohorte A (entorno temprano):

23. Presencia de cualquier metástasis a distancia.
24. Mutación conocida de la línea germinal BRCA1 o BRCA2.

25. Contraindicación para el tratamiento con nab-paclitaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida, carboplatino o alergia conocida a cualquier sustancia probada o cualquier excipiente (por ejemplo, formulaciones de quimioterapia o inmunoterapia).

    Los criterios de exclusión n.° 26 a n.° 28 se aplican a la cohorte B (entorno metastásico):

26. Contraindicación para el tratamiento con nab-paclitaxel o alergia conocida a cualquier sustancia probada o cualquier excipiente (por ejemplo, formulaciones de quimioterapia o inmunoterapia).

27. Enfermedad leptomeníngea y enfermedad conocida del SNC, excepto metástasis asintomáticas del SNC tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

    Solo se permiten metástasis supratentoriales y cerebelosas (es decir, no hay metástasis en el mesencéfalo, puente, médula o médula espinal) Metástasis en el SNC tratadas y estables desde al menos 4 semanas antes de la inclusión No se requieren corticosteroides continuos como terapia para la enfermedad del SNC No se permite radiación estereotáxica dentro de los 7 días o radiación cerebral completa dentro de los 14 días anteriores a la inclusión No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección Nota: metástasis cerebrales asintomáticas descubiertas durante la detección, por ej. 68Ga-FAPI-46 PET/CT y considerados accesibles a la radioterapia estereotáxica podrían permanecer en el estudio después de discutirlo con los monitores médicos del estudio.

28. Neoplasia maligna previa distinta del cáncer de mama activa en los 5 años anteriores, excepto los cánceres localizados que se consideran curados y en opinión del investigador presentan un riesgo bajo de recurrencia. Los ejemplos incluyen cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de cuello uterino o de mama.