Tiragolumab, Atezolizumab und Chemotherapie bei dreifach negativem Brustkrebs (SKYLINE)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Weiblich
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

4. Histologische Diagnose eines Brustkarzinoms gemäß AJCC 8. Ausgabe, das gemäß lokaler Tests an der zuletzt untersuchten Tumorprobe Östrogenrezeptor-negativ (ER-), Progesteronrezeptor-negativ (PR-) und HER2-negativ ist.

   1. ER-negativ und PR-negativ sind definiert als Personen mit einer Immunhistochemie (IHC) von < 10 %.
   2. HER2-negativ ist gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) – College of American Pathologists (CAP) von 2018 definiert, und zwar als eine IHC von 0 oder 1+ ohne ISH ODER IHC 2+ und eine nicht verstärkte ISH mit einem geringeren Verhältnis als 2,0 und, falls gemeldet, durchschnittliche HER2-Kopienzahl < 4 Signale/Zellen ODER ISH nicht amplifiziert mit einem Verhältnis von weniger als 2,0 und, falls gemeldet, durchschnittliche HER2-Kopienzahl < 4 Signale/Zellen [ohne IHC]; Hinweis: Ein IHC von 3+ gilt immer als HER2-positiv, unabhängig vom ISH-Ergebnis.

   Kohorte A (frühes Setting): Patienten werden unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status aufgenommen.

   Kohorte B (metastasiertes Setting): Patienten werden unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status aufgenommen, aber Teilnehmer mit PD-L1-negativem Tumorstatus (d. h. <1 % definiert durch Immunhistochemie mit Ventana SP142) werden auf 40 % begrenzt. d. h. <1 %, definiert durch Immunhistochemie mit Ventana SP142), wird auf 40 % begrenzt.

5. Zustimmung zur Durchführung neuer studienbezogener Biopsien und Blutentnahmen, wie im Studienplan beschrieben.
6. Dem Untersucher zufolge gilt der Tumor als durch Biopsie zugänglich. Feinnadelaspiration, Bürsten, Zellpellet aus Pleuraerguss, Knochenmetastasen und Spülproben sind nicht akzeptabel. Tumorgewebe aus Knochenmetastasen ist nicht akzeptabel.
7. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP): Negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienverabreichung.
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während des Screening-Zeitraums, im Verlauf der Studie und mindestens 12 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Anhang 7).

9. Angemessene Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

   Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/μL, d. h. 1,5 x 109/L Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL Blutplättchen ≥ 100 000/μL, d. h. 100 x 109/L

10. Ausreichende Leberfunktion wie unten definiert:

    Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN. Bei bekanntem Gilbert-Syndrom ist ≤ 3 x UNL zulässig, AST ≤ 3,0 x ULN, ALT ≤ 3,0 x ULN

11. Angemessene Nierenfunktion wie unten definiert:

    Kreatinin ≤ 1,5 x UNL und eGFR≥40 ml/min/1,73 m²

12. Ausreichende Gerinnungsfunktion wie unten definiert:

    International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN

13. Abschluss aller erforderlichen Screening-Verfahren innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme
14. Unterzeichnetes Einverständniserklärungsformular (ICF), das vor jedem studienbezogenen Verfahren eingeholt wird

15. Patienten müssen krankenversichert sein

    Die Einschlusskriterien Nr. 16 bis Nr. 18 gelten für Kohorte A (frühes Setting):

16. Für Tumorstadium T1c, Knotenstadium N1-2, durch mindestens eine radiologische oder klinische Messung.

    Für Tumorstadium T2-4, Knotenstadium N0-2, durch mindestens eine radiologische oder klinische Messung.

17. Multifokale, multizentrische unilaterale oder bilaterale Adenokarzinomtumoren der Brust sind zulässig, sofern alle Herde laut lokalen Tests ER-/PR-/HER2-herde sind.

18. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

    Die Einschlusskriterien Nr. 19 bis 23 gelten für Kohorte B (metastasiertes Setting):

19. Keine vorherige Chemotherapie/oder systemische Therapie bei metastasierender Erkrankung (Patienten mit bekannten BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutationen wurden möglicherweise mit einer vorherigen Therapielinie mit PARP-Inhibitor behandelt).
20. Eine Strahlentherapie bei metastasierenden Erkrankungen ist zulässig. Für die Strahlentherapie ist keine Auswaschphase erforderlich. Die Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholen.
21. Eine vorherige Chemotherapie im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting ist zulässig, wenn die Behandlung 12 Monate vor der Aufnahme abgeschlossen wurde.
22. Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT weniger als 5 x ULN
23. Sie haben eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere und/oder stillende Frauen.
2. Kontraindikationen für 18F-FDG PET/CT und/oder 68Ga-FAPI-46 PET/CT.
3. Patienten, bei denen Tumorablagerungen mittels 18F-FDG-PET/CT nicht erkannt werden.
4. Proband mit einer erheblichen medizinischen, neuropsychiatrischen, Drogenmissbrauchs- oder chirurgischen Erkrankung, die derzeit nicht durch die Behandlung kontrolliert werden kann und die nach Ansicht des Hauptprüfarztes den Abschluss der Studie beeinträchtigen kann.
5. Brustkrebs im TNM-Stadium T4d (entzündlicher Brustkrebs).
6. Bekanntes HIV
7. Aktive Infektion, einschließlich: Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis). Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg). Hepatitis C. Personen, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper reagieren, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
8. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, aktive Tuberkulose, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrische/soziale Erkrankungen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
9. Gleichzeitige Anwendung anderer Prüfpräparate.
10. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie. Probanden mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt beurteilt.
11. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung, Zöliakie, Wegener-Granulomatose) innerhalb der letzten 3 Jahre. Hinweis: Patienten mit Atopie oder Asthma im Kindesalter, Vitiligo, Alopezie, Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, die eine stabile Dosis Schilddrüsenersatzhormon erhalten, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert (innerhalb der letzten 2 Jahre), sowie Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus Eine stabile Insulintherapie ist nicht ausgeschlossen.
12. Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nichtinfektiösen Pneumonitis. (Hinweis: Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld [Fibrose] ist zulässig).
13. Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte.
14. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.
15. Jeder Lebendimpfstoff (abgeschwächt) innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie.

16. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Cyclosporin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrose-Faktor-Mittel (TNF)) innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme oder voraussichtlicher Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie.

    1. Patienten, die akute, niedrig dosierte (≤ 10 mg Prednison oral oder Äquivalent) systemische Immunsuppressiva erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden.
    2. Die Verwendung von Kortikosteroiden (≤ 10 mg orales Prednison oder Äquivalent) bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierten ergänzenden Kortikosteroiden bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind zulässig.
17. Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern innerhalb von 6 Monaten.
18. Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
19. Bekanntes aktives EBV
20. Bekanntes Lymphoepitheliom-ähnliches Karzinom
21. Patienten mit einer Behinderung des Harnflusses (gemäß der aktuellen Fachinformation von Cyclophosphamid)

22. Oligometastatische Patienten, wenn sie eine lokoregionäre Behandlung benötigen.

    Die Ausschlusskriterien Nr. 23 bis Nr. 25 gelten für Kohorte A (frühes Setting):

23. Vorhandensein einer Fernmetastasierung.
24. Bekannte BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutation.

25. Kontraindikation für die Behandlung mit Nab-Paclitaxel, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Carboplatin oder bekannte Allergie gegen getestete Substanzen oder Hilfsstoffe (z. B. Chemotherapie- oder Immuntherapieformulierungen).

    Die Ausschlusskriterien Nr. 26 bis Nr. 28 gelten für Kohorte B (metastasiertes Setting):

26. Kontraindikation für die Behandlung mit Nab-Paclitaxel oder bekannte Allergie gegen getestete Substanzen oder Hilfsstoffe (z. B. Chemotherapie- oder Immuntherapieformulierungen).

27. Leptomeningeale Erkrankung und bekannte ZNS-Erkrankung, mit Ausnahme behandelter asymptomatischer ZNS-Metastasen, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    Nur supratentorielle und zerebelläre Metastasen erlaubt (d. h. keine Metastasen im Mittelhirn, in der Pons, im Mark oder im Rückenmark). Behandelte und stabile ZNS-Metastasen seit mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme. Kein fortlaufender Bedarf an Kortikosteroiden zur Therapie von ZNS-Erkrankungen. Keine stereotaktische Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme Keine Hinweise auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Screening-Röntgenuntersuchung Hinweis: Während des Screenings entdeckte asymptomatische Hirnmetastasen, z. B. durch 68Ga-FAPI-46-PET/CT und als für eine stereotaktische Strahlentherapie zugänglich erachtet, könnten nach Rücksprache mit den medizinischen Studienmonitoren in der Studie verbleiben.

28. Frühere bösartige Erkrankungen außer Brustkrebs, die in den letzten 5 Jahren aufgetreten sind, mit Ausnahme von lokalisierten Krebsarten, die als geheilt gelten und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten darstellen. Beispiele hierfür sind Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust.