肺動脈性高血圧症における 2-HOBA の臨床試験

肺高血圧症 (PH) は、肺の血管が徐々に細胞閉塞して肺血管抵抗が増加し、最終的には右心不全や死に至る疾患です。 一般的に使用されている承認された治療法はすべて異なる種類の血管拡張薬であり、一部の患者の寿命を延ばすことができますが、病気を改善するものではなく、衰弱や死亡を防ぐものではありません。 したがって、PHの新しい治療法が必要とされています。

発生原因は患者によって異なりますが、ほとんどの病因に共通する分子要因は、一連の特定の代謝問題を引き起こす活性酸素種の増加です。 これらには、インスリン抵抗性の増加、肺でのグルタミン取り込みへの依存の増加、正常な TCA グルコース代謝からの移行、細胞内脂肪の増加につながる心臓での脂肪酸酸化の抑制などが含まれます。 このメカニズムの重要な部分は、ROS が特にミトコンドリア内で反応性脂質を引き起こし、その後タンパク質に付​​加して機能喪失とさらなる代謝欠陥を引き起こすフィードバック ループです。 PH におけるそのような標的の 1 つは、ミトコンドリアのリジン脱アセチラーゼである Sirt3 です。 この代謝軸への介入を試みた最近の臨床試験では、成功した患者はSirt3の異常な活性化SNPセットを持つ患者のみであり、Sirt3の救済が疾患解決の前提条件であることが示された。

これは、反応性脂質種に関する上流の問題を軽減することによって、疾患の進行に必要な代謝機能の欠陥を救済できる可能性を示しています。 2-ヒドロキシベンジルアミン (2-HOBA) は、反応性脂質ジカルボニルの強力なスカベンジャーです。 反応性脂質を選択的に捕捉することでその効果をブロックし、2 ～ 3 桁強い結合親和性で結合する代替ターゲットを提供します。 我々は、2-HOBA 治療により BMPR2 変異マウスの in vivo で Sirt3 活性が回復し、その結果、代謝マーカーが正常化され、肺血管抵抗 2 がほぼ正常化され、主要な標的のアセチル化が減少したことを発表しました。 このプロジェクトのフェーズ I では、メタボリック シンドロームに関連する疾患の最も一般的な形態であるグループ II PH の AKR 高脂肪食モデルにおいて、2-HOBA が肺圧も低下させることを発見しました。 研究者らはまた、バイオマーカーとして使用できる、PH で変化することが知られているサイトカインと代謝物を特定し、これらはモデルで補正されました。 両方のマウスモデルにおいて、2-HOBAに反応した心臓の代謝変化は、ストレス下での右心室の重要なニーズである脂肪酸代謝能力の増加という非常にポジティブなものであると研究者らは考えている。

研究者の予備研究では、2-HOBA が安全な化合物であり、入手可能なヒト疾患に最も近い遺伝的マウスモデル (BMPR2 変異体) と最も一般的なマウスモデルの両方において、PH の中核分子欠損の治療に大きな期待を示すことが示されています。 PH のタイプ (AKR-高脂肪食)、および既存の動物毒性と人体への安全性試験。

既存の文献および臨床試験に基づくと、2-ヒドロキシベンジルアミン (2-HOBA) は、肺高血圧症 (PH) 研究の国際分野の多くが疾患進行の中心であると認めているメカニズムに明らかな影響を与えています。 私たちの予備データと第 I 相研究は、グループ I および II の PH における肺血管抵抗、および疾患のサイトカインと分子バイオマーカーの両方の軽減に明確なプラスの効果があることを実証するだけでなく、負荷ストレス下での心機能に対する実質的なプラスの効果の可能性も示しました。 。 この第 II 相プロジェクトでは、研究者らは PH 患者における 2-HOBA の安全性と有効性、大型動物モデルにおけるストレス下での右心室機能の改善、およびマウスモデルおよびマウスモデルにおける標準治療との関連での有効性をテストします。商業化に進むために必要な残りのデータを確立するため。