Sperimentazione clinica di 2-HOBA nell'ipertensione arteriosa polmonare

L'ipertensione polmonare (IP) è una malattia in cui la graduale occlusione cellulare dei vasi sanguigni nei polmoni aumenta la resistenza vascolare polmonare, portando infine all'insufficienza cardiaca destra e alla morte. Le terapie approvate di uso comune comprendono tutte le diverse classi di vasodilatatori, che possono prolungare la vita in alcuni pazienti, ma non modificano la malattia e non prevengono il declino e la morte. C’è quindi bisogno di nuove terapie per l’IP.

Sebbene le cause originarie siano diverse tra i pazienti, un fattore molecolare comune nella maggior parte delle eziologie è un aumento delle specie reattive dell’ossigeno che porta a una serie di problemi metabolici specifici. Questi includono una maggiore resistenza all’insulina, una maggiore dipendenza dall’assorbimento di glutammina nei polmoni, un allontanamento dal normale metabolismo del glucosio TCA e una soppressione dell’ossidazione degli acidi grassi nel cuore che porta ad un aumento del grasso intracellulare. Una parte importante del meccanismo è un circuito di feedback in cui i ROS provocano lipidi reattivi, in particolare all’interno dei mitocondri, che poi si adducono alle proteine ​​causando perdita di funzione e ulteriori difetti metabolici. Uno di questi bersagli nel PH è la lisina deacetilasi mitocondriale, Sirt3. In un recente studio clinico che ha tentato di intervenire su questo asse metabolico, gli unici pazienti in cui l'operazione ha avuto successo sono stati quelli con un insolito set di SNP attivanti in Sirt3, indicando che il salvataggio di Sirt3 è un prerequisito per la risoluzione della malattia.

Ciò offre la possibilità di correggere i difetti nella funzione metabolica necessari per la progressione della malattia alleviando il problema a monte con le specie lipidiche reattive. La 2-idrossibenzilammina (2-HOBA) è un potente scavenger di dicarbonili lipidici reattivi. Blocca gli effetti dei lipidi reattivi intrappolandoli selettivamente, fornendo un bersaglio alternativo a cui legarsi con un'affinità di legame più forte di due o tre ordini di grandezza. Abbiamo pubblicato che il trattamento con 2-HOBA ha salvato l'attività di Sirt3 in vivo nei topi mutanti BMPR2, con conseguente normalizzazione dei marcatori metabolici e quasi normalizzazione della resistenza vascolare polmonare2, con conseguente ridotta acetilazione dei bersagli chiave. Nella Fase I di questo progetto, abbiamo scoperto che il 2-HOBA riduce anche la pressione polmonare nel modello di dieta AKR ricca di grassi del Gruppo II PH, la forma più comune di malattia associata alla sindrome metabolica. I ricercatori hanno anche identificato citochine e metaboliti noti per essere modificati nel PH che sono stati corretti nei nostri modelli, che potrebbero essere utilizzati come biomarcatori. Cambiamenti metabolici nel cuore in risposta al 2-HOBA in entrambi i modelli murini che i ricercatori ritengono estremamente positivi: maggiore capacità di metabolizzare gli acidi grassi, che è un'esigenza fondamentale nel ventricolo destro sotto stress.

Gli studi preliminari del ricercatore mostrano che il 2-HOBA è un composto sicuro che mostra grandi promesse nel trattamento del difetto molecolare centrale dell'IP, sia nel modello murino genetico disponibile più vicino alla malattia umana (mutanti BMPR2), sia in un modello murino del più comune tipo di PH (dieta ricca di grassi AKR) e negli studi esistenti sulla tossicità animale e sulla sicurezza umana.

Sulla base della letteratura esistente e degli studi clinici, la 2-idrossibenzilammina (2-HOBA) ha un chiaro impatto sui meccanismi che gran parte della ricerca internazionale sull’ipertensione polmonare (PH) concorda sono fondamentali per la progressione della malattia. I nostri dati preliminari e gli studi di Fase I dimostrano non solo un chiaro impatto positivo sulla riduzione delle resistenze vascolari polmonari nei gruppi I e II PH, e sia delle citochine che dei biomarcatori molecolari della malattia, ma hanno anche indicato il potenziale per un sostanziale effetto positivo sulla funzione cardiaca sotto stress da carico . In questo progetto di Fase II, i ricercatori testeranno la sicurezza e l'efficacia del 2-HOBA nei pazienti con PH, migliorando la funzione del ventricolo destro sotto stress in un modello animale di grandi dimensioni e l'efficacia nel contesto dello standard di cura in modelli murini e animali di grossa taglia, per stabilire i restanti dati necessari per procedere alla commercializzazione.