2-HOBA:n kliininen tutkimus keuhkovaltimoverenpaineessa

Keuhkoverenpainetauti (PH) on sairaus, jossa keuhkojen verisuonten asteittainen tukkeutuminen lisää keuhkojen verisuonten vastusta, mikä lopulta johtaa oikean sydämen vajaatoimintaan ja kuolemaan. Yleisesti käytössä olevat hyväksytyt hoidot ovat kaikki eri luokkia verisuonia laajentavia aineita, jotka voivat pidentää joidenkin potilaiden elinikää, mutta eivät ole sairautta modifioivia eivätkä estä rappeutumista ja kuolemaa. Näin ollen PH:n hoitoon tarvitaan uusia hoitoja.

Vaikka alkuperäiset syyt vaihtelevat potilaiden välillä, yleinen molekyylitekijä useimmissa etiologioissa on reaktiivisten happilajien lisääntyminen, mikä johtaa tiettyihin aineenvaihduntaongelmiin. Näitä ovat lisääntynyt insuliiniresistenssi, lisääntynyt riippuvuus glutamiinin ottamisesta keuhkoihin, siirtyminen pois normaalista TCA-glukoosi-aineenvaihdunnasta ja tukahdutettu rasvahappojen hapettuminen sydämessä, mikä johtaa lisääntyneeseen solunsisäiseen rasvaan. Tärkeä osa mekanismia on takaisinkytkentäsilmukka, jossa ROS aiheuttaa reaktiivisia lipidejä erityisesti mitokondrioissa, jotka sitten adduktoituvat proteiineihin aiheuttaen toiminnan menetystä ja lisää aineenvaihduntahäiriöitä. Yksi tällainen kohde PH:ssa on mitokondrioiden lysiinideasetylaasi, Sirt3. Äskettäisessä kliinisessä tutkimuksessa, jossa yritettiin puuttua tähän metaboliseen akseliin, ainoat potilaat, joilla se onnistui, olivat ne, joilla oli epätavallinen aktivoiva SNP-sarja Sirt3:ssa, mikä osoittaa, että Sirt3:n pelastaminen on sairauden ratkaisemisen edellytys.

Tämä tarjoaa mahdollisuuden pelastaa aineenvaihdunnan toiminnan puutteet, joita tarvitaan taudin etenemiseen, lievittämällä reaktiivisten lipidilajien ylävirran ongelmaa. 2-hydroksibentsyyliamiini (2-HOBA) on tehokas reaktiivisten lipidikarbonyylien poistaja. Se estää reaktiivisten lipidien vaikutukset vangitsemalla ne selektiivisesti – antaen vaihtoehtoisen kohteen, johon sitoutua sitoutumisaffiniteetilla, joka on kaksi tai kolme suuruusluokkaa vahvempi. Olemme julkaisseet, että 2-HOBA-hoito pelasti Sirt3-aktiivisuuden in vivo BMPR2-mutanttihiirissä, mikä johti metabolisten markkerien normalisoitumiseen ja keuhkoverisuoniresistenssin lähes normalisoitumiseen2, mikä johti keskeisten kohteiden asetyloitumisen vähenemiseen. Tämän projektin vaiheessa I havaitsimme, että 2-HOBA alensi myös keuhkojen painetta ryhmän II PH:n runsasrasvaisessa AKR-dieettimallissa, joka on yleisin metaboliseen oireyhtymään liittyvä sairaus. Tutkijat tunnistivat myös sytokiineja ja metaboliitteja, joiden tiedettiin muuttuvan PH:ssa ja jotka korjattiin malleissamme ja joita voitaisiin käyttää biomarkkereina. Metaboliset muutokset sydämessä vasteena 2-HOBA:lle molemmissa hiirimalleissa, jotka tutkijat uskovat olevan erittäin myönteisiä - lisääntynyt kyky metaboloida rasvahappoja, mikä on avaintarve oikean kammiossa stressin alaisena.

Tutkijan alustavat tutkimukset osoittavat, että 2-HOBA on turvallinen yhdiste, joka on lupaava PH:n ydinmolekyylivirheen hoidossa sekä lähimmässä saatavilla olevassa ihmisen sairauksia geneettisessä hiirimallissa (BMPR2-mutantit) yleisimmän hiirimallin tapauksessa. PH-tyypin (AKR-rasvainen ruokavalio) sekä olemassa olevissa ja eläintoksisuus- ja ihmisturvallisuuskokeissa.

Olemassa olevan kirjallisuuden ja kliinisten tutkimusten perusteella 2-hydroksibentsyyliamiinilla (2-HOBA) on selvä vaikutus mekanismeihin, joiden mukaan suuri osa kansainvälisestä pulmonaalihypertension (PH) -tutkimuksesta on keskeistä taudin etenemiselle. Alustavat tietomme ja vaiheen I tutkimuksemme osoittavat paitsi selkeän positiivisen vaikutuksen vähentämään keuhkojen verisuonten vastustuskykyä ryhmän I ja II PH:ssa ja sekä sytokiini- että molekyylibiomarkkereissa, myös osoittivat mahdollisen merkittävän positiivisen vaikutuksen sydämen toimintaan kuormitusstressissä. . Tässä vaiheen II hankkeessa tutkijat testaavat 2-HOBA:n turvallisuutta ja tehoa PH-potilailla, oikean kammion toiminnan parantamista stressin alaisena suuressa eläinmallissa sekä tehokkuutta normaalihoidon yhteydessä hiirimalleissa ja suuret eläimet, jotta saataisiin selville loput tiedot, joita tarvitaan kaupallistamiseen.