Klinische studie van 2-HOBA bij pulmonale arteriële hypertensie

Pulmonale hypertensie (PH) is een ziekte waarbij geleidelijke cellulaire occlusie van de bloedvaten in de longen de pulmonale vasculaire weerstand verhoogt, wat uiteindelijk leidt tot rechterhartfalen en de dood. Goedgekeurde therapieën die algemeen worden gebruikt, zijn allemaal verschillende klassen vasodilatatoren, die bij sommige patiënten het leven kunnen verlengen, maar de ziekte niet modificeren en achteruitgang en overlijden niet voorkomen. Er is dus behoefte aan nieuwe therapieën voor PH.

Hoewel de oorspronkelijke oorzaken bij patiënten verschillend zijn, is een gemeenschappelijke moleculaire factor bij de meeste etiologieën een toename van reactieve zuurstofsoorten, wat leidt tot een reeks specifieke metabolische problemen. Deze omvatten een verhoogde insulineresistentie, een grotere afhankelijkheid van de opname van glutamine in de longen, een verschuiving van het normale TCA-glucosemetabolisme en onderdrukte vetzuuroxidatie in het hart, wat leidt tot een toename van intracellulair vet. Een belangrijk onderdeel van het mechanisme is een feedbacklus waarin ROS reactieve lipiden veroorzaakt, vooral in de mitochondriën, die zich vervolgens hechten aan eiwitten, waardoor functieverlies en verdere metabolische defecten ontstaan. Eén zo'n doelwit in PH is het mitochondriale lysinedeacetylase, Sirt3. In een recent klinisch onderzoek waarin een interventie op deze metabolische as werd geprobeerd, waren de enige patiënten bij wie dit lukte degenen met een ongebruikelijke activerende reeks SNP's in Sirt3, wat aangeeft dat redding van Sirt3 een voorwaarde is voor het oplossen van de ziekte.

Dit biedt de mogelijkheid om de defecten in de metabolische functie die nodig zijn voor ziekteprogressie te redden door het stroomopwaartse probleem met reactieve lipidensoorten te verlichten. 2-Hydroxybenzylamine (2-HOBA) is een krachtige wegvanger van reactieve lipidedicarbonylen. Het blokkeert de effecten van reactieve lipiden door ze selectief op te vangen, waardoor een alternatief doelwit ontstaat om aan te binden met een bindingsaffiniteit die twee tot drie ordes van grootte sterker is. We hebben gepubliceerd dat behandeling met 2-HOBA de Sirt3-activiteit in vivo in BMPR2-mutante muizen heeft gered, resulterend in normalisatie van metabolische markers en bijna normalisatie van pulmonale vasculaire weerstand , resulterend in verminderde acetylering van belangrijke doelwitten. In Fase I van dit project ontdekten we dat 2-HOBA ook de longdruk verlaagde in het AKR-vetrijke dieetmodel van Groep II PH, de meest voorkomende vorm van ziekte, geassocieerd met het metabool syndroom. De onderzoekers identificeerden ook cytokines en metabolieten waarvan bekend was dat ze veranderd waren in PH en die in onze modellen werden gecorrigeerd, die als biomarkers konden worden gebruikt. Metabolische veranderingen in de harten als reactie op 2-HOBA in beide muismodellen, waarvan de onderzoekers denken dat ze extreem positief zijn: een verhoogd vermogen om vetzuren te metaboliseren, wat een sleutelbehoefte is in de rechter hartkamer onder stress.

Uit de voorlopige onderzoeken van de onderzoeker blijkt dat 2-HOBA een veilige verbinding is die veelbelovend is bij de behandeling van het kernmoleculaire defect in PH, zowel in het genetische muismodel dat beschikbaar is als menselijke ziekte (BMPR2-mutanten), als in een muismodel met de meest voorkomende type PH (AKR-dieet met hoog vetgehalte) en in bestaande en dierproeven naar toxiciteit en menselijke veiligheid.

Gebaseerd op bestaande literatuur en klinische onderzoeken heeft 2-hydroxybenzylamine (2-HOBA) een duidelijke impact op mechanismen waarvan een groot deel van het internationale onderzoek op het gebied van pulmonale hypertensie (PH) het erover eens is dat ze van cruciaal belang zijn voor de progressie van de ziekte. Onze voorlopige gegevens en Fase I-onderzoeken tonen niet alleen een duidelijk positief effect aan op het verminderen van de pulmonale vasculaire weerstanden in Groep I en II PH, en op zowel cytokine- als moleculaire biomarkers van ziekten, maar wezen ook op het potentieel voor een substantieel positief effect op de hartfunctie onder belasting. . In dit fase II-project zullen onderzoekers de veiligheid en werkzaamheid van 2-HOBA bij PH-patiënten testen, de functie van de rechterventrikel onder stress verbeteren in een groot diermodel, en de effectiviteit in de context van standaardzorg in muismodellen en grote dieren, om de resterende gegevens vast te stellen die nodig zijn om tot commercialisering over te gaan.