Klinisk forsøg med 2-HOBA i pulmonal arteriel hypertension

Pulmonal hypertension (PH) er en sygdom, hvor gradvis cellulær okklusion af blodkarrene i lungerne øger pulmonal vaskulær modstand, hvilket i sidste ende fører til højre hjertesvigt og død. Godkendte terapier i almindelig brug er alle forskellige klasser af vasodilatorer, som kan forlænge livet hos nogle patienter, men er ikke sygdomsmodificerende og forhindrer ikke tilbagegang og død. Der er således behov for nye terapier til PH.

Selvom de oprindelige årsager er forskellige på tværs af patienter, er en fælles molekylær faktor på tværs af de fleste ætiologier en stigning i reaktive oxygenarter, der fører til et sæt specifikke metaboliske problemer. Disse omfatter øget insulinresistens, øget afhængighed af glutaminoptagelse i lungerne, et skift væk fra normal TCA-glucosemetabolisme og undertrykt fedtsyreoxidation i hjertet, hvilket fører til øget intracellulært fedt. En vigtig del af mekanismen er en feedback-loop, hvor ROS forårsager reaktive lipider, især i mitokondrierne, som derefter addukterer til proteiner, hvilket forårsager funktionstab og yderligere metaboliske defekter. Et sådant mål i PH er den mitokondrielle lysindeacetylase, Sirt3. I et nyligt klinisk forsøg, der forsøgte en intervention på denne metaboliske akse, var de eneste patienter, hvor det lykkedes, dem med et usædvanligt aktiverende sæt af SNP'er i Sirt3, hvilket indikerer, at redning af Sirt3 er en forudsætning for at løse sygdommen.

Dette giver mulighed for at redde de defekter i metabolisk funktion, der er nødvendige for sygdomsprogression, ved at lindre opstrømsproblemet med reaktive lipidarter. 2-Hydroxybenzylamin (2-HOBA) er en potent fjernelse af reaktive lipid-dicarbonyler. Det blokerer virkningerne af reaktive lipider ved selektivt at fange dem - hvilket giver et alternativt mål at binde sig til med en bindingsaffinitet to til tre størrelsesordener stærkere. Vi har offentliggjort, at 2-HOBA-behandling reddede Sirt3-aktivitet in vivo i BMPR2-mutantmus, hvilket resulterede i normalisering af metaboliske markører og næsten normalisering af pulmonal vaskulær modstand2, hvilket resulterede i reduceret acetylering af nøglemål. I fase I af dette projekt fandt vi, at 2-HOBA også reducerede lungetrykket i AKR-high fat diæt-modellen af ​​gruppe II PH, den mest almindelige form for sygdom, forbundet med metabolisk syndrom. Efterforskerne identificerede også cytokiner og metabolitter, der vides at være ændret i PH, som blev korrigeret i vores modeller, som kunne bruges som biomarkører. Metaboliske ændringer i hjerterne som reaktion på 2-HOBA i begge musemodeller, som efterforskerne mener er yderst positive - øget evne til at metabolisere fedtsyrer, hvilket er et centralt behov i højre ventrikel under stress.

Efterforskerens foreløbige undersøgelser viser, at 2-HOBA er en sikker forbindelse, som viser meget lovende til behandling af den molekylære kernedefekt i PH, både i den genetiske musemodel, der er tættest på human sygdom (BMPR2-mutanter), i en musemodel af de mest almindelige. type PH (AKR-high fat diæt) og i eksisterende og animalske toksicitets- og sikkerhedsforsøg.

Baseret på eksisterende litteratur og kliniske forsøg har 2-hydroxbenzylamin (2-HOBA) en klar indvirkning på mekanismer, som meget af det internationale felt inden for pulmonal hypertension (PH) er enige om er centrale for sygdomsprogression. Vores foreløbige data og fase I undersøgelser viser ikke kun en klar positiv indvirkning på reduktion af pulmonal vaskulær modstand i gruppe I og II PH og både cytokin og molekylære biomarkører for sygdom, men indikerede også potentialet for en væsentlig positiv effekt på hjertefunktionen under belastningsstress. . I dette fase II-projekt vil efterforskerne teste sikkerheden og effektiviteten af ​​2-HOBA hos PH-patienter, forbedre funktionen af ​​højre ventrikel under stress i en stor dyremodel og effektivitet i sammenhæng med standardbehandling i musemodeller og store dyr, for at etablere de resterende data, der er nødvendige for at gå videre til kommercialisering.