Badanie kliniczne 2-HOBA w tętniczym nadciśnieniu płucnym

Nadciśnienie płucne (PH) to choroba, w której stopniowa okluzja komórkowa naczyń krwionośnych w płucach zwiększa płucny opór naczyniowy, co ostatecznie prowadzi do niewydolności prawego serca i śmierci. Zatwierdzone, powszechnie stosowane terapie obejmują różne klasy leków rozszerzających naczynia krwionośne, które mogą przedłużyć życie niektórych pacjentów, ale nie modyfikują choroby i nie zapobiegają jej schyłkowi i śmierci. Istnieje zatem zapotrzebowanie na nowe terapie PH.

Chociaż przyczyny są różne u poszczególnych pacjentów, wspólnym czynnikiem molekularnym w większości etiologii jest wzrost ilości reaktywnych form tlenu prowadzący do szeregu specyficznych problemów metabolicznych. Należą do nich zwiększona oporność na insulinę, zwiększone uzależnienie od wychwytu glutaminy w płucach, odejście od normalnego metabolizmu glukozy TCA i stłumione utlenianie kwasów tłuszczowych w sercu, co prowadzi do zwiększenia ilości tłuszczu wewnątrzkomórkowego. Ważną częścią mechanizmu jest pętla sprzężenia zwrotnego, w której RFT powodują powstawanie reaktywnych lipidów, szczególnie w mitochondriach, które następnie przyłączają się do białek, powodując utratę funkcji i dalsze defekty metaboliczne. Jednym z takich celów w PH jest mitochondrialna deacetylaza lizyny, Sirt3. W niedawnym badaniu klinicznym, w którym podjęto próbę interwencji na tej osi metabolicznej, jedynymi pacjentami, którym się to udało, byli pacjenci z nietypowym aktywującym zestawem SNP w Sirt3, co wskazuje, że uratowanie Sirt3 jest warunkiem wstępnym wyleczenia choroby.

Stwarza to możliwość uratowania defektów funkcji metabolicznych, które są wymagane do postępu choroby, poprzez złagodzenie problemu poprzedzającego z reaktywnymi formami lipidów. 2-Hydroksybenzyloamina (2-HOBA) jest silnym zmiataczem reaktywnych dikarbonylków lipidów. Blokuje działanie reaktywnych lipidów poprzez selektywne wychwytywanie ich, dając alternatywny cel, z którym można się związać z powinowactwem wiązania o dwa do trzech rzędów wielkości silniejszym. Opublikowaliśmy, że leczenie 2-HOBA uratowało aktywność Sirt3 in vivo u myszy z mutacją BMPR2, powodując normalizację markerów metabolicznych i prawie normalizację płucnego oporu naczyniowego2, co skutkowało zmniejszoną acetylacją kluczowych celów. W fazie I tego projektu odkryliśmy, że 2-HOBA zmniejsza również ciśnienie płucne w modelu diety wysokotłuszczowej AKR w grupie II PH, najczęstszej postaci choroby związanej z zespołem metabolicznym. Badacze zidentyfikowali także cytokiny i metabolity, o których wiadomo, że zmieniają się w PH, i które zostały skorygowane w naszych modelach, co można wykorzystać jako biomarkery. Zmiany metaboliczne w sercach w odpowiedzi na 2-HOBA w obu modelach mysich, które zdaniem badaczy są niezwykle pozytywne – zwiększona zdolność do metabolizowania kwasów tłuszczowych, co jest kluczową potrzebą prawej komory w warunkach stresu.

Wstępne badania badacza pokazują, że 2-HOBA jest bezpiecznym związkiem, który okazuje się bardzo obiecujący w leczeniu rdzeniowego defektu molekularnego w PH, zarówno w mysim modelu genetycznym najbliższym chorobie ludzkiej (mutanty BMPR2), jak i w mysim modelu najczęstszej choroby rodzaju PH (AKR – dieta wysokotłuszczowa) oraz w istniejących badaniach toksyczności na zwierzętach i bezpieczeństwie ludzi.

Z istniejącej literatury i badań klinicznych wynika, że ​​2-hydroksybenzyloamina (2-HOBA) ma wyraźny wpływ na mechanizmy, które według większości międzynarodowych badań nad nadciśnieniem płucnym (PH) mają kluczowe znaczenie dla postępu choroby. Nasze wstępne dane i badania fazy I wykazują nie tylko wyraźny pozytywny wpływ na zmniejszenie płucnych oporów naczyniowych w grupie I i II PH oraz zarówno cytokinowych, jak i molekularnych biomarkerów choroby, ale także wskazały na potencjał znacznego pozytywnego wpływu na czynność serca pod wpływem stresu obciążeniowego . W ramach projektu fazy II badacze przetestują bezpieczeństwo i skuteczność 2-HOBA u pacjentów z PH, poprawiając funkcję prawej komory pod wpływem stresu w dużym modelu zwierzęcym oraz skuteczność w kontekście standardowego leczenia w modelach mysich i dużych zwierząt, w celu ustalenia pozostałych danych niezbędnych do rozpoczęcia komercjalizacji.