A 2-HOBA klinikai vizsgálata pulmonális artériás hipertóniában

A pulmonális hipertónia (PH) olyan betegség, amelyben a tüdőben lévő erek fokozatos sejtelzáródása növeli a pulmonalis vaszkuláris ellenállást, ami végül jobb szívelégtelenséghez és halálhoz vezet. Az általánosan használt jóváhagyott terápiák az értágítók különböző osztályai, amelyek meghosszabbíthatják egyes betegek élettartamát, de nem módosítják a betegséget, és nem akadályozzák meg a hanyatlást és a halált. Ezért új terápiákra van szükség a PH kezelésére.

Bár a kiinduló okok különbözőek a betegeknél, a legtöbb etiológiában közös molekuláris tényező a reaktív oxigénfajták növekedése, ami egy sor speciális anyagcsere-problémához vezet. Ezek közé tartozik a megnövekedett inzulinrezisztencia, a tüdőben a glutaminfelvételtől való megnövekedett támaszkodás, a normál TCA-glükóz metabolizmustól való elmozdulás, valamint a szívben a zsírsav-oxidáció elnyomása, ami megnövekedett intracelluláris zsírszövethez vezet. A mechanizmus fontos része egy visszacsatolási hurok, amelyben a ROS reaktív lipideket okoz, különösen a mitokondriumokban, amelyek aztán adduktódnak a fehérjékhez, ami funkcióvesztést és további anyagcserezavarokat okoz. A PH egyik ilyen célpontja a mitokondriális lizin-dezacetiláz, a Sirt3. Egy nemrégiben végzett klinikai vizsgálatban, amely ezen a metabolikus tengelyen próbált beavatkozni, az egyedüli betegek, akiknél ez sikerült, azok voltak, akiknél szokatlan SNP-készlettel rendelkeztek a Sirt3-ban, ami azt jelzi, hogy a Sirt3 megmentése előfeltétele a betegség feloldásának.

Ez lehetőséget ad az anyagcsere-funkció azon hibáinak megmentésére, amelyek a betegség progressziójához szükségesek a reaktív lipidfajták felfelé irányuló problémájának enyhítésével. A 2-hidroxi-benzil-amin (2-HOBA) a reaktív lipid-dikarbonilok hatékony megkötője. A reaktív lipidek hatását blokkolja azáltal, hogy szelektíven befogja őket – alternatív célpontot adva, amelyhez két-három nagyságrenddel erősebb kötődési affinitással kell kötődni. Megállapítottuk, hogy a 2-HOBA kezelés megmentette a Sirt3 aktivitást in vivo BMPR2 mutáns egerekben, ami a metabolikus markerek normalizálódását és a pulmonalis vaszkuláris rezisztencia közel normalizálódását eredményezte2, ami a kulcsfontosságú célpontok acetilezésének csökkenését eredményezte. A projekt I. fázisában azt találtuk, hogy a 2-HOBA csökkentette a tüdőnyomást is a II. csoport PH AKR magas zsírtartalmú diéta modelljében, amely a metabolikus szindrómával összefüggő betegség leggyakoribb formája. A kutatók a PH-ban ismerten megváltozott citokineket és metabolitokat is azonosítottak, amelyeket modelljeinkben korrigáltunk, és amelyek biomarkerként használhatók. Metabolikus változások a szívben a 2-HOBA hatására mindkét egérmodellben, amelyekről a kutatók úgy vélik, hogy rendkívül pozitívak – fokozott zsírsav-metabolizáló képesség, ami a stressz alatti jobb kamrában kulcsfontosságú szükséglet.

A kutató előzetes tanulmányai azt mutatják, hogy a 2-HOBA biztonságos vegyület, amely nagy ígéretet mutat a PH alapvető molekuláris defektusának kezelésében, mind az emberi betegségekhez legközelebb álló genetikai egérmodellben (BMPR2 mutánsok), mind a leggyakoribb egérmodellben. típusú PH (AKR-high fat diéta), valamint a meglévő és állati toxicitási és humán biztonsági vizsgálatokban.

A meglévő irodalom és klinikai vizsgálatok alapján a 2-hidroxbenzil-amin (2-HOBA) egyértelmű hatással van azokra a mechanizmusokra, amelyekről a pulmonális hipertónia (PH) kutatásának nagy része egyetért a betegség progressziójában. Előzetes adataink és I. fázisú vizsgálataink nemcsak egyértelmű pozitív hatást mutatnak az I. és II. csoportú PH pulmonalis vaszkuláris rezisztenciájának, valamint a betegség citokin és molekuláris biomarkereinek csökkentésére, hanem jelezték a szívműködésre gyakorolt ​​jelentős pozitív hatás lehetőségét terheléses stressz esetén is. . Ebben a II. fázisú projektben a kutatók tesztelni fogják a 2-HOBA biztonságosságát és hatékonyságát PH-betegeknél, a jobb kamra működésének javítását stressz alatt egy nagy állatmodellben, valamint a hatékonyságot a standard ellátás kontextusában egérmodelleken és nagy állatokat, hogy megállapítsák a kereskedelmi forgalomba hozatalhoz szükséges fennmaradó adatokat.