Klinická studie 2-HOBA u plicní arteriální hypertenze

Plicní hypertenze (PH) je onemocnění, při kterém postupná buněčná okluze krevních cév v plicích zvyšuje plicní vaskulární rezistenci, což nakonec vede k selhání pravého srdce a smrti. Běžně používané schválené terapie jsou různé třídy vazodilatátorů, které mohou u některých pacientů prodloužit život, ale nemodifikují onemocnění a nezabraňují poklesu a smrti. Je tedy potřeba nových terapií pro PH.

Ačkoli se původní příčiny u pacientů liší, společným molekulárním faktorem u většiny etiologií je zvýšení reaktivních forem kyslíku, což vede k řadě specifických metabolických problémů. Patří mezi ně zvýšená inzulinová rezistence, zvýšená závislost na vychytávání glutaminu v plicích, odklon od normálního metabolismu TCA-glukózy a potlačená oxidace mastných kyselin v srdci vedoucí ke zvýšení intracelulárního tuku. Důležitou součástí mechanismu je zpětnovazební smyčka, ve které ROS způsobuje reaktivní lipidy zejména v mitochondriích, které se pak adukují na proteiny, což způsobuje ztrátu funkce a další metabolické defekty. Jedním takovým cílem u PH je mitochondriální lysindeacetyláza, Sirt3. V nedávné klinické studii pokoušející se o intervenci na této metabolické ose byli jediní pacienti, u kterých to uspělo, ti s neobvyklou aktivační sadou SNP v Sirt3, což naznačuje, že záchrana Sirt3 je předpokladem pro vyřešení onemocnění.

To představuje možnost záchrany defektů metabolické funkce, které jsou nutné pro progresi onemocnění, zmírněním problému s reaktivními lipidy. 2-Hydroxybenzylamin (2-HOBA) je silný lapač reaktivních lipidových dikarbonylů. Blokuje účinky reaktivních lipidů jejich selektivním zachycením – poskytuje alternativní cíl, na který se lze vázat, s vazebnou afinitou o dva až tři řády silnější. Publikovali jsme, že léčba 2-HOBA zachránila aktivitu Sirt3 in vivo u BMPR2 mutantních myší, což vedlo k normalizaci metabolických markerů a téměř normalizaci plicní vaskulární rezistence2, což má za následek sníženou acetylaci klíčových cílů. Ve fázi I tohoto projektu jsme zjistili, že 2-HOBA také snížila plicní tlaky v modelu AKR-vysokotučné diety skupiny II PH, nejběžnější formy onemocnění spojené s metabolickým syndromem. Výzkumníci také identifikovali cytokiny a metabolity, o kterých je známo, že se mění v PH, které byly opraveny v našich modelech, které by mohly být použity jako biomarkery. Metabolické změny v srdcích v reakci na 2-HOBA u obou myších modelů, o kterých se výzkumníci domnívají, že jsou extrémně pozitivní - zvýšená schopnost metabolizovat mastné kyseliny, což je klíčová potřeba v pravé komoře při stresu.

Předběžné studie výzkumníka ukazují, že 2-HOBA je bezpečná sloučenina, která se jeví jako velmi slibná při léčbě základního molekulárního defektu u PH, a to jak u genetického myšího modelu nejbližšího dostupnému lidskému onemocnění (mutanti BMPR2), tak u myšího modelu nejběžnějšího typu PH (AKR-vysokotučná dieta) a ve stávajících studiích toxicity na zvířatech a bezpečnosti u lidí.

Na základě existující literatury a klinických studií má 2-hydroxybenzylamin (2-HOBA) jasný dopad na mechanismy, o nichž většina mezinárodního výzkumu v oblasti plicní hypertenze (PH) souhlasí, že jsou zásadní pro progresi onemocnění. Naše předběžná data a studie fáze I prokazují nejen jasný pozitivní dopad na snížení plicní vaskulární rezistence u skupiny I a II PH a jak cytokinové, tak molekulární biomarkery onemocnění, ale také ukázaly potenciál pro podstatný pozitivní účinek na srdeční funkci při zátěžovém stresu . V tomto projektu fáze II budou vyšetřovatelé testovat bezpečnost a účinnost 2-HOBA u pacientů s PH, zlepšení funkce pravé komory při stresu na velkém zvířecím modelu a účinnost v kontextu standardní péče u myších modelů a velkých zvířat, aby se zjistily zbývající údaje potřebné pro komercializaci.