Клиническое исследование 2-HOBA при легочной артериальной гипертензии

Легочная гипертензия (ЛГ) — это заболевание, при котором постепенная клеточная окклюзия кровеносных сосудов легких увеличивает сопротивление легочных сосудов, что в конечном итоге приводит к правожелудочковой сердечной недостаточности и смерти. К широко используемым одобренным методам лечения относятся различные классы вазодилататоров, которые могут продлить жизнь некоторым пациентам, но не модифицируют заболевание и не предотвращают упадок сил и смерть. Таким образом, существует потребность в новых методах лечения ЛГ.

Хотя исходные причины у разных пациентов различны, общим молекулярным фактором для большинства этиологий является увеличение количества активных форм кислорода, что приводит к ряду специфических метаболических проблем. К ним относятся повышенная резистентность к инсулину, повышенная зависимость от поглощения глютамина в легких, отход от нормального метаболизма ТСА-глюкозы и подавление окисления жирных кислот в сердце, что приводит к увеличению внутриклеточного жира. Важной частью механизма является петля обратной связи, в которой АФК вызывают реактивные липиды, особенно в митохондриях, которые затем присоединяются к белкам, вызывая потерю функции и дальнейшие метаболические дефекты. Одной из таких мишеней при ЛГ является митохондриальная лизиндеацетилаза Sirt3. В недавнем клиническом исследовании, пытающемся вмешаться в эту метаболическую ось, единственными пациентами, у которых это удалось, были пациенты с необычным активирующим набором SNP в Sirt3, что указывает на то, что спасение Sirt3 является предпосылкой для лечения заболевания.

Это открывает возможность устранения дефектов метаболической функции, которые необходимы для прогрессирования заболевания, путем облегчения проблемы, связанной с активными видами липидов. 2-Гидроксибензиламин (2-ГОБА) является мощным поглотителем реакционноспособных дикарбонилов липидов. Он блокирует действие реактивных липидов, избирательно захватывая их, предоставляя альтернативную мишень для связывания с аффинностью связывания на два-три порядка выше. Мы опубликовали, что лечение 2-HOBA спасло активность Sirt3 in vivo у мышей с мутацией BMPR2, что привело к нормализации метаболических маркеров и почти к нормализации легочного сосудистого сопротивления2, что привело к снижению ацетилирования ключевых мишеней. На этапе I этого проекта мы обнаружили, что 2-HOBA также снижает легочное давление в модели AKR-диеты с высоким содержанием жиров при ЛГ II группы, наиболее распространенной форме заболевания, связанной с метаболическим синдромом. Исследователи также идентифицировали цитокины и метаболиты, которые, как известно, изменяются при ЛГ, которые были скорректированы в наших моделях, и которые можно использовать в качестве биомаркеров. Метаболические изменения в сердце в ответ на 2-HOBA в обеих моделях на мышах, которые, по мнению исследователей, являются чрезвычайно положительными - увеличение способности метаболизировать жирные кислоты, что является ключевой потребностью правого желудочка в условиях стресса.

Предварительные исследования исследователя показывают, что 2-HOBA является безопасным соединением, которое имеет большие перспективы в лечении основного молекулярного дефекта при ЛГ, как на самой близкой доступной генетической мышиной модели к заболеванию человека (мутанты BMPR2), так и на мышиной модели наиболее распространенного заболевания. типа PH (AKR-диета с высоким содержанием жиров), а также в существующих исследованиях токсичности на животных и безопасности для человека.

Основываясь на существующей литературе и клинических исследованиях, 2-гидроксибензиламин (2-HOBA) оказывает явное влияние на механизмы, которые, по мнению большинства международных исследователей легочной гипертензии (ЛГ), играют центральную роль в прогрессировании заболевания. Наши предварительные данные и исследования фазы I демонстрируют не только явное положительное влияние на снижение легочного сосудистого сопротивления в группах I и II с легочной гипертензией, а также на цитокиновые и молекулярные биомаркеры заболевания, но также указывают на потенциал существенного положительного влияния на функцию сердца при нагрузочном стрессе. . В этом проекте фазы II исследователи проверят безопасность и эффективность 2-HOBA у пациентов с ЛГ, улучшение функции правого желудочка в условиях стресса на крупных животных, а также эффективность в контексте стандартов лечения на моделях мышей и крупных животных, для установления остальных данных необходимо приступить к коммерциализации.