Essai clinique du 2-HOBA dans l'hypertension artérielle pulmonaire

L'hypertension pulmonaire (PH) est une maladie dans laquelle l'occlusion cellulaire progressive des vaisseaux sanguins des poumons augmente la résistance vasculaire pulmonaire, conduisant finalement à une insuffisance cardiaque droite et à la mort. Les thérapies approuvées d'usage courant sont toutes différentes classes de vasodilatateurs, qui peuvent prolonger la vie de certains patients, mais ne modifient pas la maladie et n'empêchent pas le déclin ni la mort. Il existe donc un besoin de nouveaux traitements contre l’HTP.

Bien que les causes initiales soient différentes selon les patients, un facteur moléculaire commun à la plupart des étiologies est une augmentation des espèces réactives de l’oxygène conduisant à un ensemble de problèmes métaboliques spécifiques. Ceux-ci incluent une résistance accrue à l’insuline, une dépendance accrue à l’absorption de glutamine dans les poumons, un éloignement du métabolisme normal du TCA-glucose et une suppression de l’oxydation des acides gras dans le cœur, entraînant une augmentation de la graisse intracellulaire. Une partie importante du mécanisme est une boucle de rétroaction dans laquelle les ROS provoquent des lipides réactifs, en particulier dans les mitochondries, qui s'ajoutent ensuite aux protéines, provoquant une perte de fonction et d'autres défauts métaboliques. L’une de ces cibles dans l’HTP est la lysine désacétylase mitochondriale, Sirt3. Dans un essai clinique récent tentant d'intervenir sur cet axe métabolique, les seuls patients chez lesquels cette méthode a réussi étaient ceux présentant un ensemble inhabituel de SNP activateurs dans Sirt3, ce qui indique que le sauvetage de Sirt3 est une condition préalable à la résolution de la maladie.

Cela présente la possibilité de remédier aux défauts de la fonction métabolique nécessaires à la progression de la maladie en atténuant le problème en amont des espèces lipidiques réactives. La 2-hydroxybenzylamine (2-HOBA) est un puissant piégeur de dicarbonyles lipidiques réactifs. Il bloque les effets des lipides réactifs en les piégeant sélectivement, ce qui donne une cible alternative à laquelle se lier avec une affinité de liaison deux à trois ordres de grandeur plus forte. Nous avons publié que le traitement au 2-HOBA a sauvé l'activité de Sirt3 in vivo chez des souris mutantes BMPR2, entraînant une normalisation des marqueurs métaboliques et une quasi-normalisation de la résistance vasculaire pulmonaire2, entraînant une réduction de l'acétylation des cibles clés. Au cours de la phase I de ce projet, nous avons constaté que le 2-HOBA réduisait également les pressions pulmonaires dans le modèle de régime AKR-riche en graisses du groupe II PH, la forme de maladie la plus courante associée au syndrome métabolique. Les enquêteurs ont également identifié des cytokines et des métabolites connus pour être modifiés dans l'HTP, qui ont été corrigés dans nos modèles et qui pourraient être utilisés comme biomarqueurs. Modifications métaboliques dans le cœur en réponse au 2-HOBA dans les deux modèles de souris que les enquêteurs considèrent comme extrêmement positives : capacité accrue à métaboliser les acides gras, ce qui constitue un besoin clé dans le ventricule droit en cas de stress.

Les études préliminaires de l'investigateur montrent que le 2-HOBA est un composé sûr qui s'avère très prometteur dans le traitement du défaut moléculaire principal de l'HTP, à la fois dans le modèle génétique murin le plus proche de la maladie humaine disponible (mutants BMPR2), dans un modèle murin du type le plus courant. type de PH (régime riche en graisses AKR) et dans les essais de toxicité et de sécurité humaine existants et sur les animaux.

Sur la base de la littérature existante et des essais cliniques, la 2-hydroxbenzylamine (2-HOBA) a un impact évident sur des mécanismes qui, selon une grande partie de la recherche internationale sur l'hypertension pulmonaire (PH), sont essentiels à la progression de la maladie. Nos données préliminaires et nos études de phase I démontrent non seulement un impact positif évident sur la réduction des résistances vasculaires pulmonaires dans les PH des groupes I et II, ainsi que sur les cytokines et les biomarqueurs moléculaires de la maladie, mais ont également indiqué le potentiel d'un effet positif substantiel sur la fonction cardiaque sous charge. . Dans ce projet de phase II, les chercheurs testeront l'innocuité et l'efficacité du 2-HOBA chez les patients atteints d'HTP, améliorant la fonction du ventricule droit sous stress dans un grand modèle animal, et l'efficacité dans le contexte des soins standard chez les modèles de souris et grands animaux, pour établir les données restantes nécessaires pour procéder à la commercialisation.