Ensayo clínico de 2-HOBA en hipertensión arterial pulmonar

La hipertensión pulmonar (HP) es una enfermedad en la que la oclusión celular gradual de los vasos sanguíneos de los pulmones aumenta la resistencia vascular pulmonar, lo que eventualmente conduce a insuficiencia cardíaca derecha y muerte. Las terapias aprobadas de uso común son todas diferentes clases de vasodilatadores, que pueden prolongar la vida en algunos pacientes, pero no modifican la enfermedad y no previenen el deterioro y la muerte. Por tanto, existe la necesidad de nuevas terapias para la HP.

Aunque las causas de origen son diferentes entre los pacientes, un factor molecular común en la mayoría de las etiologías es un aumento en las especies reactivas de oxígeno que conduce a un conjunto de problemas metabólicos específicos. Estos incluyen una mayor resistencia a la insulina, una mayor dependencia de la absorción de glutamina en los pulmones, un alejamiento del metabolismo normal de la glucosa-TCA y una oxidación suprimida de los ácidos grasos en el corazón, lo que conduce a un aumento de la grasa intracelular. Una parte importante del mecanismo es un circuito de retroalimentación en el que las ROS provocan lípidos reactivos, particularmente dentro de las mitocondrias, que luego se aducen a proteínas causando pérdida de función y más defectos metabólicos. Uno de esos objetivos en la HP es la lisina desacetilasa mitocondrial, Sirt3. En un ensayo clínico reciente que intentó una intervención en este eje metabólico, los únicos pacientes en los que tuvo éxito fueron aquellos con un conjunto inusual de SNP activadores en Sirt3, lo que indica que el rescate de Sirt3 es un requisito previo para resolver la enfermedad.

Esto presenta la posibilidad de rescatar los defectos en la función metabólica que se requieren para la progresión de la enfermedad al aliviar el problema anterior con las especies lipídicas reactivas. La 2-hidroxibencilamina (2-HOBA) es un potente eliminador de dicarbonilos lipídicos reactivos. Bloquea los efectos de los lípidos reactivos atrapándolos selectivamente, proporcionando un objetivo alternativo al que unirse con una afinidad de unión dos o tres órdenes de magnitud más fuerte. Hemos publicado que el tratamiento con 2-HOBA rescató la actividad de Sirt3 in vivo en ratones mutantes BMPR2, lo que resultó en la normalización de los marcadores metabólicos y casi la normalización de la resistencia vascular pulmonar2, lo que resultó en una reducción de la acetilación de objetivos clave. En la Fase I de este proyecto, encontramos que el 2-HOBA también redujo la presión pulmonar en el modelo de dieta alta en grasas AKR del Grupo II PH, la forma más común de enfermedad asociada con el síndrome metabólico. Los investigadores también identificaron citoquinas y metabolitos que se sabe que cambian en el PH y que se corrigieron en nuestros modelos, que podrían usarse como biomarcadores. Los cambios metabólicos en los corazones en respuesta al 2-HOBA en ambos modelos de ratón son extremadamente positivos, según los investigadores: mayor capacidad para metabolizar ácidos grasos, que es una necesidad clave en el ventrículo derecho bajo estrés.

Los estudios preliminares del investigador muestran que el 2-HOBA es un compuesto seguro que resulta muy prometedor en el tratamiento del defecto molecular central de la HP, tanto en el modelo genético de ratón más cercano a la enfermedad humana disponible (mutantes BMPR2), como en un modelo de ratón de las más comunes tipo de PH (AKR-dieta alta en grasas) y en ensayos de toxicidad existentes y en animales y de seguridad en humanos.

Según la literatura existente y los ensayos clínicos, la 2-hidroxibencilamina (2-HOBA) tiene un impacto claro en los mecanismos que gran parte del campo internacional de la investigación sobre la hipertensión pulmonar (HP) coincide en que son fundamentales para la progresión de la enfermedad. Nuestros datos preliminares y los estudios de Fase I demuestran no sólo un claro impacto positivo en la reducción de las resistencias vasculares pulmonares en los PH del Grupo I y II, y de los biomarcadores moleculares y de citocinas de la enfermedad, sino que también indicaron el potencial de un efecto positivo sustancial sobre la función cardíaca bajo carga de estrés. . En este proyecto de Fase II, los investigadores probarán la seguridad y eficacia del 2-HOBA en pacientes con HP, mejorando la función del ventrículo derecho bajo estrés en un modelo animal grande y la efectividad en el contexto de la atención estándar en modelos de ratón y animales de gran tamaño, para establecer los datos restantes necesarios para proceder a la comercialización.