폐동맥고혈압에 대한 2-HOBA의 임상시험

폐고혈압(PH)은 폐 혈관의 점진적인 세포 폐색으로 인해 폐혈관 저항이 증가하여 결국 우심부전 및 사망에 이르는 질병입니다. 일반적으로 사용되는 승인된 치료법은 모두 다양한 종류의 혈관 확장제입니다. 이는 일부 환자의 수명을 연장할 수 있지만 질병을 수정하지는 않으며 쇠퇴와 사망을 예방하지도 않습니다. 따라서 PH에 대한 새로운 치료법이 필요합니다.

발생 원인은 환자마다 다르지만, 대부분의 병인에서 공통적인 분자적 요인은 일련의 특정 대사 문제를 일으키는 활성 산소종의 증가입니다. 여기에는 인슐린 저항성 증가, 폐에서 글루타민 흡수에 대한 의존도 증가, 정상적인 TCA-포도당 대사에서 벗어나는 것, 세포 내 지방 증가로 이어지는 심장의 지방산 산화 억제 등이 포함됩니다. 메커니즘의 중요한 부분은 ROS가 특히 미토콘드리아 내에서 반응성 지질을 유발하여 단백질에 첨가되어 기능 상실과 추가 대사 결함을 유발하는 피드백 루프입니다. PH의 그러한 표적 중 하나는 미토콘드리아 라이신 데아세틸라제인 Sirt3입니다. 이 대사 축에 대한 개입을 시도한 최근 임상 시험에서 성공한 유일한 환자는 Sirt3에서 비정상적인 활성화 SNP 세트를 가진 환자였으며, 이는 Sirt3의 구조가 질병 해결을 위한 전제 조건임을 나타냅니다.

이는 반응성 지질 종의 상류 문제를 완화함으로써 질병 진행에 필요한 대사 기능의 결함을 구제할 가능성을 제시합니다. 2-하이드록시벤질아민(2-HOBA)은 반응성 지질 디카르보닐의 강력한 제거제입니다. 이는 선택적으로 반응성 지질을 포획하여 반응성 지질의 효과를 차단합니다. 즉, 2~3배 더 강한 결합 친화력으로 결합할 대체 표적을 제공합니다. 우리는 2-HOBA 치료가 BMPR2 돌연변이 생쥐의 생체 내에서 Sirt3 활성을 구출하여 대사 마커의 정상화 및 폐혈관 저항의 거의 정상화를 가져오고2 주요 표적의 아세틸화를 감소시켰다는 사실을 발표했습니다. 이 프로젝트의 1단계에서 우리는 2-HOBA가 대사 증후군과 관련된 가장 흔한 질병 형태인 그룹 II PH의 AKR 고지방 식이 모델에서도 폐압을 감소시키는 것을 발견했습니다. 연구자들은 또한 우리 모델에서 수정되어 바이오마커로 사용될 수 있는 PH에서 변경되는 것으로 알려진 사이토카인과 대사산물을 확인했습니다. 연구자들은 두 마우스 모델 모두에서 2-HOBA에 대한 반응으로 심장의 대사 변화가 매우 긍정적이라고 생각합니다. 이는 스트레스를 받는 우심실에서 핵심적으로 필요한 지방산 대사 능력의 증가입니다.

연구자의 예비 연구에 따르면 2-HOBA는 인간 질병에 가장 가까운 유전적 마우스 모델(BMPR2 돌연변이)과 가장 일반적인 마우스 모델 모두에서 PH의 핵심 분자 결함을 치료하는 데 큰 가능성을 보이는 안전한 화합물입니다. PH(AKR-고지방 식이) 유형과 기존 및 동물 독성 및 인체 안전성 시험에서 확인되었습니다.

기존 문헌 및 임상 시험을 바탕으로 2-하이드록스벤질아민(2-HOBA)은 폐고혈압(PH)에 관한 국제 분야의 대부분이 동의하는 메커니즘이 질병 진행의 핵심이라는 메커니즘에 분명한 영향을 미칩니다. 우리의 예비 데이터와 1상 연구는 그룹 I 및 II PH의 폐혈관 저항과 질병의 사이토카인 및 분자 바이오마커를 감소시키는 데 분명 긍정적인 영향을 미칠 뿐만 아니라 부하 스트레스 하에서 심장 기능에 실질적으로 긍정적인 영향을 미칠 가능성이 있음을 보여줍니다. . 이 2단계 프로젝트에서 연구자들은 PH 환자를 대상으로 2-HOBA의 안전성과 효능을 테스트하고, 대형 동물 모델에서 스트레스를 받는 우심실 기능을 개선하며, 마우스 모델과 표준 치료 맥락에서 유효성을 테스트할 예정입니다. 대형동물에 대한 상용화 진행에 필요한 나머지 데이터를 구축합니다.