Klinische Studie mit 2-HOBA bei pulmonaler arterieller Hypertonie

Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine Krankheit, bei der ein allmählicher zellulärer Verschluss der Blutgefäße in der Lunge den pulmonalen Gefäßwiderstand erhöht, was schließlich zu Rechtsherzversagen und Tod führt. Zugelassene und allgemein verwendete Therapien sind unterschiedliche Klassen von Vasodilatatoren, die bei manchen Patienten das Leben verlängern können, jedoch nicht krankheitsmodifizierend sind und den Verfall und Tod nicht verhindern. Es besteht daher Bedarf an neuen Therapien für PH.

Obwohl die Ursachen bei den meisten Patienten unterschiedlich sind, ist ein gemeinsamer molekularer Faktor bei den meisten Ätiologien eine Zunahme reaktiver Sauerstoffspezies, die zu einer Reihe spezifischer Stoffwechselprobleme führt. Dazu gehören eine erhöhte Insulinresistenz, eine erhöhte Abhängigkeit von der Glutaminaufnahme in der Lunge, eine Abkehr vom normalen TCA-Glukose-Stoffwechsel und eine unterdrückte Fettsäureoxidation im Herzen, die zu einem Anstieg des intrazellulären Fetts führt. Ein wichtiger Teil des Mechanismus ist eine Rückkopplungsschleife, in der ROS insbesondere in den Mitochondrien reaktive Lipide verursacht, die sich dann an Proteine ​​addieren, was zu Funktionsverlust und weiteren Stoffwechseldefekten führt. Ein solches Ziel bei PH ist die mitochondriale Lysin-Deacetylase Sirt3. In einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie, in der eine Intervention auf dieser Stoffwechselachse versucht wurde, waren die einzigen Patienten, bei denen dies erfolgreich war, diejenigen mit einem ungewöhnlichen aktivierenden Satz von SNPs in Sirt3, was darauf hindeutet, dass die Rettung von Sirt3 eine Voraussetzung für die Heilung der Krankheit ist.

Dies bietet die Möglichkeit, die für das Fortschreiten der Krankheit erforderlichen Defekte in der Stoffwechselfunktion zu beheben, indem das vorgelagerte Problem mit reaktiven Lipidspezies gemildert wird. 2-Hydroxybenzylamin (2-HOBA) ist ein wirksamer Fänger reaktiver Lipiddicarbonyle. Es blockiert die Wirkung reaktiver Lipide, indem es diese selektiv einfängt – und bietet so ein alternatives Ziel mit einer um zwei bis drei Größenordnungen höheren Bindungsaffinität, an das es binden kann. Wir haben veröffentlicht, dass die 2-HOBA-Behandlung die Sirt3-Aktivität in vivo bei mutierten BMPR2-Mäusen wiederherstellte, was zu einer Normalisierung der Stoffwechselmarker und einer nahezu Normalisierung des pulmonalen Gefäßwiderstands2 führte, was zu einer verringerten Acetylierung wichtiger Ziele führte. In Phase I dieses Projekts haben wir herausgefunden, dass 2-HOBA auch den Lungendruck im AKR-Modell mit fettreicher Ernährung bei PH der Gruppe II, der häufigsten Krankheitsform im Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom, senkt. Die Forscher identifizierten auch Zytokine und Metaboliten, von denen bekannt ist, dass sie den pH-Wert verändern, die in unseren Modellen korrigiert wurden und als Biomarker verwendet werden könnten. Stoffwechselveränderungen im Herzen als Reaktion auf 2-HOBA in beiden Mausmodellen, die nach Ansicht der Forscher äußerst positiv sind – erhöhte Fähigkeit, Fettsäuren zu verstoffwechseln, was im rechten Ventrikel unter Stress von entscheidender Bedeutung ist.

Die vorläufigen Studien des Forschers zeigen, dass 2-HOBA eine sichere Verbindung ist, die vielversprechend für die Behandlung des zentralen molekularen Defekts bei PH ist, und zwar sowohl im genetischen Mausmodell, das der verfügbaren menschlichen Erkrankung am nächsten kommt (BMPR2-Mutanten), als auch in einem Mausmodell der häufigsten Art der PH (AKR-Diät mit hohem Fettgehalt) und in bestehenden und tierexperimentellen Toxizitäts- und Humansicherheitsstudien.

Basierend auf vorhandener Literatur und klinischen Studien hat 2-Hydroxybenzylamin (2-HOBA) eindeutige Auswirkungen auf Mechanismen, von denen ein Großteil der internationalen Forschung im Bereich der pulmonalen Hypertonie (PH) einig ist, dass sie für das Fortschreiten der Krankheit von zentraler Bedeutung sind. Unsere vorläufigen Daten und Phase-I-Studien zeigen nicht nur eindeutige positive Auswirkungen auf die Reduzierung pulmonaler Gefäßwiderstände bei PH der Gruppen I und II sowie auf Zytokine und molekulare Biomarker der Krankheit, sondern weisen auch auf das Potenzial für eine erhebliche positive Auswirkung auf die Herzfunktion unter Belastung hin . In diesem Phase-II-Projekt werden Forscher die Sicherheit und Wirksamkeit von 2-HOBA bei PH-Patienten testen, die Funktion des rechten Ventrikels unter Stress in einem großen Tiermodell verbessern und die Wirksamkeit im Kontext der Standardversorgung in Mausmodellen und verbessern Großtiere, um die verbleibenden Daten zu ermitteln, die für die Vermarktung erforderlich sind.