Ensaio clínico de 2-HOBA na hipertensão arterial pulmonar

A hipertensão pulmonar (HP) é uma doença na qual a oclusão celular gradual dos vasos sanguíneos nos pulmões aumenta a resistência vascular pulmonar, levando eventualmente à insuficiência cardíaca direita e à morte. As terapias aprovadas e de uso comum são todas diferentes classes de vasodilatadores, que podem prolongar a vida de alguns pacientes, mas não modificam a doença e não previnem o declínio e a morte. Há, portanto, necessidade de novas terapias para HP.

Embora as causas originárias sejam diferentes entre os pacientes, um fator molecular comum à maioria das etiologias é um aumento nas espécies reativas de oxigênio, levando a um conjunto de problemas metabólicos específicos. Estes incluem aumento da resistência à insulina, aumento da dependência da captação de glutamina nos pulmões, afastamento do metabolismo normal da glicose do TCA e supressão da oxidação de ácidos graxos no coração, levando ao aumento da gordura intracelular. Uma parte importante do mecanismo é um ciclo de feedback no qual as ERO causam lipídios reativos, particularmente dentro das mitocôndrias, que então se aduzem às proteínas, causando perda de função e outros defeitos metabólicos. Um desses alvos na HP é a lisina desacetilase mitocondrial, Sirt3. Num ensaio clínico recente que tentou uma intervenção neste eixo metabólico, os únicos pacientes em que foi bem sucedido foram aqueles com um conjunto de ativação incomum de SNPs em Sirt3, indicando que o resgate de Sirt3 é um pré-requisito para a resolução da doença.

Isto apresenta a possibilidade de resgatar os defeitos na função metabólica que são necessários para a progressão da doença, aliviando o problema a montante com espécies lipídicas reativas. A 2-hidroxibenzilamina (2-HOBA) é um potente eliminador de dicarbonilas lipídicas reativas. Ele bloqueia os efeitos dos lipídios reativos prendendo-os seletivamente - fornecendo um alvo alternativo ao qual se ligar com uma afinidade de ligação duas a três ordens de magnitude mais forte. Publicamos que o tratamento com 2-HOBA resgatou a atividade de Sirt3 in vivo em camundongos mutantes BMPR2, resultando na normalização de marcadores metabólicos e quase na normalização da resistência vascular pulmonar, resultando na redução da acetilação de alvos principais. Na Fase I deste projeto, descobrimos que o 2-HOBA também reduziu as pressões pulmonares no modelo de dieta rica em gordura AKR do Grupo II PH, a forma mais comum da doença, associada à síndrome metabólica. Os investigadores também identificaram citocinas e metabólitos conhecidos por estarem alterados na HP que foram corrigidos em nossos modelos, que poderiam ser usados ​​como biomarcadores. Mudanças metabólicas nos corações em resposta ao 2-HOBA em ambos os modelos de camundongos que os investigadores acreditam serem extremamente positivas – maior capacidade de metabolizar ácidos graxos, que é uma necessidade fundamental no ventrículo direito sob estresse.

Os estudos preliminares do investigador mostram que o 2-HOBA é um composto seguro que se mostra muito promissor no tratamento do defeito molecular central da HP, tanto no modelo genético de rato mais próximo da doença humana disponível (mutantes BMPR2), como num modelo de rato dos mais comuns tipo de PH (dieta rica em gordura AKR) e em ensaios existentes de toxicidade em animais e segurança humana.

Com base na literatura existente e nos ensaios clínicos, a 2-hidroxibenzilamina (2-HOBA) tem um impacto claro nos mecanismos que grande parte do campo internacional da investigação sobre hipertensão pulmonar (HP) concorda serem fundamentais para a progressão da doença. Nossos dados preliminares e estudos de Fase I demonstram não apenas um impacto positivo claro na redução das resistências vasculares pulmonares no Grupo I e II de HP, e tanto nas citocinas quanto nos biomarcadores moleculares da doença, mas também indicaram o potencial para um efeito positivo substancial na função cardíaca sob estresse de carga . Neste projeto de Fase II os investigadores testarão a segurança e eficácia do 2-HOBA em pacientes com HP melhorando a função do ventrículo direito sob estresse em um modelo animal grande e a eficácia no contexto do tratamento padrão em modelos de camundongos e animais de grande porte, para estabelecer os restantes dados necessários para proceder à comercialização.