Klinisk utprøving av 2-HOBA i pulmonal arteriell hypertensjon

Pulmonal hypertensjon (PH) er en sykdom der gradvis cellulær okklusjon av blodårene i lungene øker pulmonal vaskulær motstand, som til slutt fører til høyre hjertesvikt og død. Godkjente terapier i vanlig bruk er alle forskjellige klasser av vasodilatorer, som kan forlenge livet hos noen pasienter, men er ikke sykdomsmodifiserende og forhindrer ikke nedgang og død. Det er derfor behov for nye terapier for PH.

Selv om opprinnelige årsaker er forskjellige på tvers av pasienter, er en felles molekylær faktor på tvers av de fleste etiologier en økning i reaktive oksygenarter som fører til et sett med spesifikke metabolske problemer. Disse inkluderer økt insulinresistens, økt avhengighet av glutaminopptak i lungene, et skifte bort fra normal TCA-glukosemetabolisme og undertrykt fettsyreoksidasjon i hjertet som fører til økt intracellulært fett. En viktig del av mekanismen er en tilbakemeldingssløyfe der ROS forårsaker reaktive lipider, spesielt i mitokondriene, som deretter addukterer til proteiner som forårsaker funksjonstap og ytterligere metabolske defekter. Et slikt mål i PH er mitokondriell lysindeacetylase, Sirt3. I en nylig klinisk studie som forsøkte en intervensjon på denne metabolske aksen, var de eneste pasientene det lyktes med de med et uvanlig aktiverende sett med SNP i Sirt3, noe som indikerer at redning av Sirt3 er en forutsetning for å løse sykdom.

Dette gir muligheten for å redde defektene i metabolsk funksjon som er nødvendig for sykdomsprogresjon ved å lindre oppstrømsproblemet med reaktive lipidarter. 2-hydroksybenzylamin (2-HOBA) er en kraftig renser for reaktive lipid-dikarbonyler. Den blokkerer effekten av reaktive lipider ved selektivt å fange dem – og gir et alternativt mål å binde seg til med en bindingsaffinitet to til tre størrelsesordener sterkere. Vi har publisert at 2-HOBA-behandling reddet Sirt3-aktivitet in vivo i BMPR2-mutante mus, noe som resulterte i normalisering av metabolske markører og nær normalisering av pulmonal vaskulær motstand2, noe som resulterte i redusert acetylering av nøkkelmål. I fase I av dette prosjektet fant vi at 2-HOBA også reduserte lungetrykket i AKR-høyfettdiettmodellen til gruppe II PH, den vanligste sykdomsformen assosiert med metabolsk syndrom. Etterforskerne identifiserte også cytokiner og metabolitter kjent for å være endret i PH som ble korrigert i våre modeller, som kunne brukes som biomarkører. Metabolske endringer i hjertene som respons på 2-HOBA i begge musemodellene som etterforskerne mener er ekstremt positive – økt evne til å metabolisere fettsyrer, som er et sentralt behov i høyre ventrikkel under stress.

Etterforskerens foreløpige studier viser at 2-HOBA er en sikker forbindelse som viser stort lovende for behandling av kjernemolekyldefekten i PH, både i den nærmeste genetiske musemodellen til menneskelig sykdom tilgjengelig (BMPR2-mutanter), i en musemodell av de vanligste. type PH (AKR-high fat diet) og i eksisterende og dyretoksisitets- og menneskesikkerhetsforsøk.

Basert på eksisterende litteratur og kliniske studier, har 2-hydroksbenzylamin (2-HOBA) en klar innvirkning på mekanismer som mye av det internasjonale feltet for pulmonal hypertensjon (PH) er enige om er sentrale for sykdomsprogresjon. Våre foreløpige data og fase I-studier viser ikke bare klar positiv effekt på reduksjon av pulmonal vaskulær motstand i gruppe I og II PH, og både cytokin- og molekylære biomarkører for sykdom, men indikerte også potensialet for en betydelig positiv effekt på hjertefunksjonen under belastningsstress. . I dette fase II-prosjektet vil etterforskerne teste sikkerheten og effekten av 2-HOBA hos PH-pasienter, forbedre funksjonen til høyre ventrikkel under stress i en stor dyremodell, og effektivitet i sammenheng med standard-of-care i musemodeller og store dyr, for å etablere de gjenværende dataene som trengs for å gå videre til kommersialisering.