自閉症におけるサプリメント療法と治療への反応に関する研究 (START)

現在の研究の根拠

本研究の主な目的は、従来の精神薬理学的アプローチでは反応しない精神的脆弱性の状態に関して、不安および/または抑うつ症状を併発するレベル1自閉症者の満たされていない主要な臨床的ニーズに対処することである。 したがって、以下を検討する目的で、研究者主導の概念実証研究 (フェーズ 2 パイロット研究) を実施します。

(i) レベル 1 の自閉症者の精神的苦痛 (すなわち、不安および/またはうつ病) の症状を緩和するパルミトイルエタノールアミド (PEA) の能力。 (ii) PEA の安全性と忍容性。 (iii) PEA 効果の生物学的根拠。

トライアルの目的

評価します：

(i) レベル 1 の自閉症ボランティアを特定し、PEA による治験に同意する実行可能性。 (ii) レベル 1 の自閉症患者の不安および/または抑うつ症状を軽減する PEA の有効性。 (iii) 少なくとも 12 週間にわたる持続的な PEA 治療がレベル 1 の自閉症者に十分に耐えられるかどうか。 (iv) レベル 1 自閉症者における PEA の有益な効果を支える生物学的メカニズム (例、エンドカンナビノイド (eCB) システムの調節、免疫学的応答、代謝フィンガープリンティング、腸内マイクロバイオーム組成)。

2.1. 目的 (i) 実現可能性に関する質問

最初に患者を募集してから最初の 12 か月間で、次のことを評価します。

(i) 少なくとも 20 人の適格なボランティアが研究に登録することに同意している。 (ii) 募集された患者の少なくとも 80% が 12 週間の追跡調査を完了している。実現可能性エンドポイント (i) 同意を与えた被験者の数。 (ii) 12 週間の追跡調査を完了した参加者の割合。

2.2. 目的 (ii) リサーチクエスチョン

私たちの主な臨床研究の疑問は、レベル 1 の自閉症患者の通常の治療 (TAU) に PEA が追加されるかどうかです。

(i) 精神的苦痛（すなわち、不安や抑うつ症状）を、自給自足のレベルに影響を与える程度まで改善する。

私たちの二次的な臨床研究の疑問は、PEA がレベル 1 の自閉症患者の TAU を増加させるかどうかです。

(ii) 特に身体化、不安および抑うつのサブドメインに関して、不安および/または抑うつ症状の強度を軽減します。 (iii) 対人関係および神経認知機能を改善します。 主要評価項目 SCL-90-R のグローバル スコア インデックス (GSI) を通じて、自閉症に関連する症状の強度と心理的苦痛の全体的な改善を評価します。

副次評価項目 (i) WHODAS 2.0 合計スコアを通じて測定される個人の自律性のレベルへの影響。

(ii) 病院不安および抑うつスケール (HADS) および SCL-90-R の身体化、不安および抑うつサブスケールを使用して評価された不安症状の重症度。 (iii) WHODAS 2.0 のサブドメイン 1「認知活動」と 4「対人関係」を使用して評価された神経認知機能および対人機能の重症度。

12 週間の臨床試験のすべての研究エンドポイントは、フォローアップ (FUP) 来院とベースラインを比較することによって評価されます。 24 週間の延長段階を継続する参加者について、SCL-90-R の GSI を通じて測定された自閉症に関連する症状の強さと心理的苦痛の変化 (FUP 訪問からベースラインを差し引いた値)、および SCL-90-R の GSI を通じて測定された個人の自律性のレベルへの影響。 WHODAS 2.0 の合計スコアは、PEA を中止して TAU を継続する意思のあるグループと比較されます。

2.3. 目的 (iii) 安全性に関する質問 持続的な PEA 治療が副作用を最小限に抑えて十分に耐えられるかどうかを評価します。

安全性エンドポイント UKU 副作用評価スケールを使用して測定された、研究期間中の有害作用の発生率。

参加者 4.1. 参加者の選択 提案された単一施設研究には、イタリアの大学の臨床研究施設が関与します。 参加者は社内パイロットに登録され、非盲検試験に進みます。 この研究に興味を示し、臨床チームによって不安や抑うつ症状を併発するレベル1の自閉症者であると特定されたボランティアには、研究研究者がアプローチし、患者情報シートが渡される。 研究に参加することに同意した人は、スクリーニング訪問に招待されます。

4.2. 自閉症スペクトラム障害ASDの不均一性は、症状の重症度に基づいて患者の3つのサブグループで構成されており、その分類は社会的コミュニケーションの障害と制限された反復的な行動パターンに基づいています：（i）レベル1「サポートが必要」、（ii）レベル2」 (iii) レベル 3 「非常に重要なサポートが必要です。非常に重要なサポートが必要です」。 本研究は、自閉症者の全体的な機能に支障をきたす精神的に脆弱な状態に対するPEAの効果を評価するように設計されているため、より高いレベルの自閉症患者よりも抑うつ症状や不安症状の影響がより強い重症度レベル1の被験者に焦点を当てます。中核症状と比較して、これらの症状を優先する必要があります。 ASD患者における精神的苦痛の症状は、本格的な精神障害の診断のための臨床基準の閾値を下回っており、従来の向精神薬の導入を必要としないにもかかわらず、多くの場合、彼らの幸福をサポートするための介入に値する。

介入 5.1. 治験薬 錠剤の形の経口パルミトイルエタノールアミド (PEA; 1 日あたり 600 mg)。 PEA は、適切な認証を取得し、適正製造基準条件の下で運営されている製薬会社によって取得されます。 PEA のラベルに記載されている情報は、適用される国および地域の規制に準拠します。

5.2. 投与計画 PEA は、12 週間の研究の初期段階で、食事の前後に 1 日 1 回（1 日あたり 600 mg）経口摂取されます。 研究の24週間の延長段階では、これまでに得られた改善の臨床判断に基づいて、治験薬を1日1回から最大2回（1日あたり600～1200mg）、食事の前後に服用することになっています。 各参加者は最長 36 週間の PEA 治療を受けます。 PEA のラベルに記載されている情報は、適用される国および地域の規制に準拠します。

5.3. 投薬リスク PEA は栄養補助食品/栄養補助食品であるため、処方箋なしで薬局で購入できます。 未知のリスクを排除することはできませんが、過剰摂取を含む重篤な有害事象は記録されていません。

5.4. 薬剤責任 研究特有の処方箋を研究製品の調剤に使用できます。 研究薬は、研究代表団の記録にこの役割を明確に与えられた資格のある医師のみが処方できます。 研究主任 (PI) によって指定された人のみが医薬品を受け取ることができます。 この研究に提供された PEA のみが、研究固有の処方箋に対して調剤できます。 バッチ、有効期限、処方箋を調剤/確認する担当者、医薬品の返品の数量と日付、空の包装の記録を含む、完全な責任記録が完了します。 PI の許可なしに何も破棄されることはありません。

5.5. 研究薬の保管 PEA は、地域の規制に従って、冷蔵庫には保管せず、室温 (< 25 °C) で保管します。 それは他の治療から離れた安全な場所に保管され、この研究用に明確にマークされます。

有効期限外／試験終了時の治験薬の除去および廃棄 ５．６． 有効期限は治験薬に常に報告されます。 有効期限を過ぎた治験薬は調剤されず、許可があれば継続的に破棄されます。

5.7. 被験者の撤退 ヘルシンキ宣言によれば、すべての参加者は、いかなる理由も提示することなく、将来の医療を損なうことなく、いつでも研究から撤退する権利を有し、同意前にその旨が通知されます。 参加者の中止は、治験治療の中止とフォローアップ来院の継続についてのみ議論されます。 患者が研究からの完全な撤退を希望した場合は、その決定が尊重されます。 参加者はいかなる説明も義務付けられませんが、中止の理由を確認するためにあらゆる合理的な努力が払われます。 すでに収集されたデータは保存され、最終分析に含まれます。 また、治験責任医師自身も、治験実施計画書違反、併発疾患、有害事象、重篤な有害事象、予期せぬ重篤な副作用の疑い、管理上の理由、進行中の治験に影響を与える治験への参加など、さまざまな理由で参加者を辞退する場合がありますが、これらに限定されません。ケア、症状の悪化。 後者の場合、参加者は、12週間の追跡期間が完了するまで、または明らかな精神障害に進行するまで（いずれか早い方）、研究を継続する参加者と同じ研究評価スケジュールで追跡調査されます。 本格的な精神障害への進行を経験している自閉症者の場合、彼らは研究介入から離脱し、治療失敗とみなされ、12週間の追跡期間が完了するまで安全性のアウトカムのみが評価されることになる。

5.8. 被験者のコンプライアンス PEA 治療のコンプライアンスを評価するために、FUP 来院 1、2、3、および 4 回目にピルのカウントを実施します。 参加者は、予想服用数の 50% を超える錠剤数が存在する場合に遵守していると定義されます。 投薬を遵守していないと定義された参加者は、プロトコル逸脱者としてコード化されます。

5.9. 併用薬 参加者の臨床歴に基づき、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）安定単剤療法（少なくとも8か月）を受けている患者を除き、向精神薬の併用要件は研究の除外基準となる。 治療段階中に他の種類の向精神薬による治療を継続する必要がある患者は、PI によって研究から撤退される場合があります。 研究期間中、十分に確立された鎮静効果または鎮静効果を持つ救急薬（例：ベンゾジアゼピン）による非常に短期間の治療が許可される場合があります。 研究全体を通じて、適切な支持療法を提供するために必要とみなされる他の併用薬または治療が研究者によって処方される場合があります。 治療段階中に受け取ったすべての併用薬をリストする記録が保管されます。

訪問査定

以下の訪問評価が実施されます。

6.1. 最初のスクリーニング訪問は、2 回目のスクリーニング訪問の約 1 週間前、ベースライン訪問の 2 ～ 3 週間前に行われます。 まず、研究への参加を希望される方からインフォームドコンセントを取得します。 同意した患者はその後、研究の対象および除外基準に照らしてスクリーニングされ、病歴に関する情報が収集されます。 基準を満たす個人は、雇用または委任された調査員によって採用されます。 また、ルーチンの生化学および血液学、内因性カンナビノイド、免疫、代謝および腸内マイクロバイオーム分析のために血漿/血清/尿/糞便サンプルを収集するためにスクリーニングされたすべての参加者から同意が得られます。 スクリーニングデータを分析すること、試験の結果を超えた長期追跡調査に関して同意が求められるほか、参加者のデータを病院エピソード統計や一般開業医の記録などの定期的に収集されるデータソースにリンクすることも求められます。

6.2. 2 回目のスクリーニング訪問は、ベースライン訪問の 1 ～ 2 週間前に行われます。 安全な血液および尿サンプル (日常的な生化学および血液学用) が採取され、身体検査およびバイタルサインが記録されます。

6.3. ベースライン訪問 (0 日目) スクリーニングが満足に完了した後、ベースライン測定 (SCL-90-R、HADS、WHODAS-2.0)、 エンドカンナビノーム (eCBome)、免疫、代謝、腸内細菌叢の分析のための身体検査、血液、糞便サンプルが取得されます。 参加者にはPEAが処方され、薬が調剤されます。 副作用も、UKU 副作用評価スケールを使用して評価されます。

6.4. FUP 訪問 1 (週 4 ± 7 日、約 28 日目) この訪問は 1 か月目に実施され、eCBome、免疫、代謝、および腸内微生物叢の分析、コンプライアンスのモニタリング、副作用のための血液および糞便のサンプリングが含まれます [39] 、有害事象、および治験薬の調剤。

6.5. FUP 訪問 2 (週 12 ± 14 日、約 84 日目) この訪問は 3 か月目に実施され、臨床対策 (SCL-90-R、HADS、WHODAS-2.0) が含まれます。 身体検査、安全な血液と尿のサンプル、eCBome のための血液と糞便のサンプリング、免疫、代謝、腸内細菌叢の分析、コンプライアンス、副作用、有害事象のモニタリング、治験薬の調剤。

6.6. FUP 訪問 3 (週 24 ± 14 日、約 168 日目) この訪問は延長期に登録されている患者に対して 6 か月目に実施され、eCBome、免疫、代謝、および腸内細菌叢の分析、モニタリングのための血液および糞便のサンプリングが含まれます。コンプライアンス、副作用[39]、有害事象、および治験薬の調剤。

6.7. FUP 訪問 4 (週 36 ± 14 日、約 252 日目) この訪問は延長期に登録されている患者に対して 9 か月目に実施され、臨床的措置 (SCL-90-R、HADS、WHODAS-2.0) が含まれます。 身体検査、安全な血液と尿のサンプル、eCBome のための血液と糞便のサンプリング、免疫、代謝、腸内細菌叢の分析、コンプライアンス、副作用、有害事象のモニタリング、治験薬の調剤。

6.8. 臨床検査 臨床検査の測定: 血液学 (全血球数とヘモグロビン)、生化学 (尿素と電解質、肝機能検査、脂質プロファイル)、および免疫プロファイルの特徴付けのための血液検査は、基準に従って臨床研究募集ハブで実施されます。手順。 血液結果は印刷され、ソースとして患者フォルダーにファイルされます。 ラマン分光法による代謝フィンガープリンティングを実行するための血清サンプル、および eCBome メディエーターのレベルの測定および 16SRNA の次世代シーケンシング (NGS) およびショットガン メタゲノミクス手法による糞便中の微生物組成の決定のための血液および糞便サンプルが出荷されます。カウンセリング専門センター（イタリア国立研究評議会（CNR）ポッツオーリ、化学科学・材料技術部門、生体分子化学研究所など）に送られ、そこで保管および分析されます。

サンプルサイズ 7.1。 提案されたサンプルサイズ 募集開始から 12 か月以内に 20 人のボランティアを登録することを目指します。

サンプルサイズの正当性 この数値は、パイロット研究で提案されているサンプルサイズと一貫しており、実現可能性の結果を評価するのに十分であると考えられます。 パイロット研究では、累乗サンプルサイズの計算は実装されませんでした。

方法 8.1. データの収集、管理、およびアーカイブ ベースライン、結果、およびその他の試験データの評価と収集は、訪問評価のフローチャートに従って実行されます。 試験介入が中止された場合、参加者が研究からの完全な撤退の希望を表明しない限り、追跡データが収集されます。 すべてのデータ ソースは紙ソース データ ワークシート (SDW) として保持されます。 これらは、採用および同意サイトの PI の管理下でローカルで管理されます。 収集されたデータは紙の SDW に保存され、その後、ASUFC とウーディネ大学の臨床研究採用ハブがホストする 24 時間アクセス可能な電子ベースのデータ入力システムに許可された研究チームのメンバーによって記録され、データ入力の実行に同意します。参加者の登録と訪問と並行して。 トライアルの終了時に、研究チームはデータ クエリを解決し、最終的なデータセットが変更できないようにするためにユーザー アクセスの削除を要求します。 SDW、電子ベースのデータ、および最終統計レポートはアーカイブされます。 データ収集システムを永久的な損失から保護し、そのような損失が発生した場合の回復と復元を可能にするシステムが整備されます。

8.2. データ検証、統計モニタリングおよび分析 研究開始時に、構造化データ検証計画が研究チームの主任統計学者によって合意され、作成されます。 データは、紙ベースおよび電子ベースの入力システム間で一貫性があるかどうかチェックされます。 統計的モニタリングには、被験者の重症度レベル、最終的な離脱、ベースラインデータ、FUP訪問データ、およびAEが含まれます。 研究チームは、研究の初期段階で、主任統計担当者がデータを要約する前に、統計分析計画を承認します。 実現可能性の結果ごとに割合が表示されます。 中間分析は計画されていません。 主任統計官は、統計分析の実行と解釈の両方を行います。 私たちの一次分析には、SCL-90-R 症状の重症度を依存測定値として、時間を対象内での反復測定値として持つ一般化線形モデルが含まれます。 私たちは、PEA 治療に長期にわたる大きな利点があるかどうかに興味があります。 WHODAS-2.0 HADS 評価も同様の方法で分析されます。 また、ベースライン評価とエンドポイント評価に基づいて対応のある t 検定を実施し、SCL-90-R の重症度の尺度と二次的な尺度を検討します。 副作用の発生率や試験からの脱落理由も報告される。

8.3. データの欠落 撤退した参加者はランダムに行方不明になり、同意を撤回する参加者はほとんどいないと予想されます。 少なくとも 1 つのベースライン後の結果測定値を持つすべての参加者が各分析に含まれます。 それにもかかわらず、ランダムな欠落に対する証拠を調査するために欠落データのパターンが調査され、補完手法を導入することで分析への影響が考慮されます。

倫理 9.1. 倫理と規制上の承認 この治験は、ヘルシンキ宣言 (1996 年) [48, 49] の原則、適正臨床基準 (GCP) の原則 [50]、および適用されるすべての規制要件に従って実施されます。 このプロトコルと関連文書は、審査のために地元の研究倫理委員会 (REC) に提出されます。

9.2. スクリーニング前の同意 研究に興味を示した人は、コンサルタントによって臨床研究採用ハブに紹介されます。 スクリーニングでは、研究者が治験を紹介し、患者に詳細な患者情報シート (PIS) を提供します。 許可された資格のある医師は、治験への参加を希望する患者に書面によるインフォームドコンセントを求める前に、PIS で提供された情報を踏まえて患者と治験について話し合い、参加者が提供された情報を理解できるよう適切な時間を与えます。

9.3. 生物学的サンプル 日常的な血液サンプル、尿サンプル、糞便サンプルの収集、および遺伝子型解析は、生物学的材料に対する特別な同意の収集を通じて特に対処されます。 研究採用ハブで収集された後、血液学、生化学、免疫プロファイルの特性評価のために得られた血液サンプルは、分析のために研究研究チームによって地元の研究所に届けられます。 代謝フィンガープリンティング、eCBome メディエーターのレベルの測定、および微生物組成の決定を行うために収集された血液および糞便サンプルは、適切な条件 (-80°C) の下で地域の施設に保管され、カウンセリング専門センター (例:その後の分析のために、国立研究評議会 (CNR) ポッツオーリ、イタリアの化学科学および材料技術部門、生体分子化学研究所)。