De suppletietherapie bij autisme en de respons op behandelingsstudie (START)

RATIONALE VOOR HET HUIDIGE ONDERZOEK

Het belangrijkste doel van de huidige studie is om tegemoet te komen aan een belangrijke onvervulde klinische behoefte voor niveau 1 autistische individuen met comorbide angst- en/of depressieve symptomen, met betrekking tot een toestand van psychische kwetsbaarheid die niet reageert op conventionele psychofarmacologische benaderingen. We zullen daarom een ​​door de onderzoeker geïnitieerd proof-of-concept-onderzoek uitvoeren (Fase-2 Pilot Study), met als doel het volgende te onderzoeken:

(i) Het vermogen van Palmitoylethanolamide (PEA) om symptomen van psychische problemen (d.w.z. angst en/of depressie) te verlichten bij autistische personen van niveau 1; (ii) PEA-veiligheid en verdraagbaarheid; (iii) De biologische basis van het PEA-effect.

PROEFDOELSTELLINGEN

Evalueren:

(i) De haalbaarheid van het identificeren en instemmen met niveau 1 autistische vrijwilligers voor een proef met PEA; (ii) De werkzaamheid van PEA bij het verlichten van angst- en/of depressieve symptomen bij autistische personen van niveau 1; (iii) Of aanhoudende PEA-behandeling goed wordt verdragen door personen met autisme van niveau 1 gedurende een periode van ten minste 12 weken; (iv) De biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de gunstige effecten van PEA bij autistische personen van niveau 1 (bijvoorbeeld modulatie van het endocannabinoïde (eCB) systeem, immunologische respons, metabolische vingerafdrukken, samenstelling van het darmmicrobioom).

2.1. Doel (i) Haalbaarheidsvragen

Gedurende de eerste twaalf maanden na de rekrutering van de eerste patiënt zullen we beoordelen of:

(i) Minimaal 20 in aanmerking komende vrijwilligers hebben ingestemd met deelname aan het onderzoek; (ii) Ten minste 80% van de gerekruteerde patiënten heeft de follow-up van 12 weken voltooid; Haalbaarheidseindpunten (i) Aantal proefpersonen dat toestemming geeft; (ii) Percentage deelnemers dat de follow-up van 12 weken voltooit.

2.2. Doelstelling (ii) Onderzoeksvragen

Onze primaire klinische onderzoeksvraag is of PEA bijdraagt ​​aan de gebruikelijke behandeling (TAU) bij autistische personen van niveau 1:

(i) Verbetert psychische nood (d.w.z. angst en depressieve symptomen) in de mate dat dit invloed heeft op het niveau van zelfredzaamheid;

Onze secundaire klinische onderzoeksvragen zijn of PEA bijdraagt ​​aan TAU bij autistische personen van niveau 1:

(ii) Vermindert de intensiteit van angst- en/of depressieve symptomen, met bijzondere aandacht voor de subdomeinen somatisatie, angst en depressie; (iii) Verbetert het interpersoonlijke en neurocognitieve functioneren. Primaire eindpunten Het beoordelen van de globale verbetering in symptoomintensiteit en psychologische problemen geassocieerd met autisme via de Global Score Index (GSI) van de SCL-90-R.

Secundaire eindpunten (i) Impact op niveaus van persoonlijke autonomie zoals gemeten via de WHODAS 2.0-totaalscore.

(ii) De ernst van angstsymptomen zoals beoordeeld aan de hand van de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) en de somatisatie-, angst- en depressiesubschalen van de SCL-90-R; (iii) Ernst van neurocognitief en interpersoonlijk functioneren zoals beoordeeld aan de hand van de subdomeinen 1 'cognitieve activiteiten' en 4 'interpersoonlijke relaties' van de WHODAS 2.0.

Alle onderzoekseindpunten voor de 12 weken durende klinische proef zullen worden beoordeeld door vervolgbezoeken (FUP) en uitgangssituatie te vergelijken. Voor de deelnemers die doorgaan met de verlengingsfase van 24 weken: verandering (FUP-bezoek minus basislijn) in de symptoomintensiteit en psychische problemen geassocieerd met autisme zoals gemeten via de GSI van de SCL-90-R en de impact op de niveaus van persoonlijke autonomie gemeten via de WHODAS 2.0-totaalscore zal worden vergeleken met de groep van degenen die bereid zijn PEA te staken en door te gaan met TAU.

2.3. Doel (iii) Veiligheidsvragen We zullen evalueren of een aanhoudende PEA-behandeling goed wordt verdragen, met minimale bijwerkingen.

Veiligheidseindpunten Incidentie van bijwerkingen tijdens de onderzoeksperiode, zoals gemeten met behulp van de UKU-beoordelingsschaal voor bijwerkingen.

DEELNEMERS 4.1. Selectie van deelnemers Bij het voorgestelde onderzoek in één centrum zal een universitaire klinische onderzoeksfaciliteit in Italië betrokken zijn. Deelnemers worden ingeschreven voor de interne pilot, die doorgaat naar de open-label proef. Vrijwilligers die interesse tonen in het onderzoek en door hun klinische teams worden geïdentificeerd als autistische personen van niveau 1 met comorbide angst- en/of depressieve symptomen, zullen door de onderzoekers worden benaderd en een patiëntinformatieblad krijgen. Degenen die ermee instemmen om aan het onderzoek deel te nemen, worden uitgenodigd voor een screeningbezoek.

4.2. Heterogeniteit bij autismespectrumstoornis ASS omvat drie subgroepen van patiënten op basis van de ernst van de symptomen, waarvan de classificatie is gebaseerd op verslechtering van de sociale communicatie en beperkte, zich herhalende gedragspatronen: (i) Niveau 1 'Ondersteuning is nodig', (ii) Niveau 2 " Er is aanzienlijke steun nodig", (iii) Niveau 3 "Er is zeer aanzienlijke steun nodig, er is zeer aanzienlijke steun nodig". Omdat de huidige studie bedoeld was om het effect van PEA op mentaal kwetsbare aandoeningen te beoordelen die interfereren met het mondiale functioneren van autistische individuen, zullen we ons concentreren op personen met ernstniveau 1, die meer last hebben van depressieve en angstige symptomen dan autistische personen met hogere niveaus van autisme. beperking, waardoor prioriteit moet worden gegeven aan deze manifestaties in vergelijking met de kernsymptomen. Symptomen van psychologische problemen bij mensen met ASS, die onder de drempel liggen van de klinische criteria voor de diagnose van een volwaardige psychiatrische stoornis en die de introductie van conventionele psychotrope medicijnen niet vereisen, verdienen niettemin vaak een interventie ter ondersteuning van hun welzijn.

INTERVENTIE 5.1. Proefmedicatie Oraal Palmitoylethanolamide (PEA; 600 mg per dag) in tabletvorm. PEA zal worden verkregen door een farmaceutisch bedrijf dat opereert onder goede productiepraktijkomstandigheden en met de juiste certificering. De informatie op de etiketten voor PEA voldoet aan de toepasselijke nationale en lokale regelgeving.

5.2. Doseringsschema PEA moet eenmaal daags (600 mg per dag) rond de maaltijd oraal worden ingenomen tijdens de initiële fase van het onderzoek, die 12 weken duurt. Tijdens de 24 weken durende verlengingsfase van het onderzoek moet de proefmedicatie van eenmaal daags tot tweemaal daags (600-1200 mg per dag) worden ingenomen, op basis van het klinische oordeel over de tot nu toe verkregen verbetering, rond de maaltijd. Elke deelnemer ondergaat een PEA-behandeling gedurende maximaal 36 weken. De informatie op de labels voor de PEA zal voldoen aan de toepasselijke nationale en lokale regelgeving.

5.3. Medicatierisico's PEA is een voedingssupplement/nutraceutisch middel en kan zonder medisch recept bij de apotheek worden gekocht. Hoewel onbekende risico's niet kunnen worden uitgesloten, zijn ernstige bijwerkingen, waaronder overdosering, niet gedocumenteerd.

5.4. Voor de verstrekking van het onderzoeksproduct kunnen studiespecifieke recepten worden gebruikt. De onderzoeksmedicatie kan alleen worden voorgeschreven door gekwalificeerde artsen die deze rol duidelijk vermelden in het logboek van de onderzoeksdelegatie. Alleen mensen die zijn aangewezen door de Hoofdonderzoeker (PI) kunnen medicijnen ophalen. Alleen PEA die voor dit onderzoek wordt verstrekt, kan worden verstrekt op basis van het onderzoeksspecifieke recept. Er zullen volledige verantwoordingsgegevens worden ingevuld, inclusief het registreren van de batch, de vervaldatum, de mensen die het recept afleveren/controleren, de hoeveelheid en datum van de teruggestuurde medicijnen en de lege verpakkingen. Niets wordt vernietigd zonder toestemming van de PI.

5.5. Bewaren van onderzoeksmedicatie PEA wordt bewaard bij kamertemperatuur (< 25 °C) en niet in de koelkast, in overeenstemming met de lokale regelgeving. Het wordt opgeslagen in een beveiligde ruimte, uit de buurt van andere behandelingen en duidelijk gemarkeerd voor dit onderzoek.

Verwijdering van onderzoeksmedicatie buiten de vervaldatum/aan het einde van het onderzoek en vernietiging 5.6. Op de onderzoeksmedicatie wordt altijd de vervaldatum vermeld. Studiemedicatie die buiten de vervaldatum valt, wordt niet verstrekt en wordt, onder voorbehoud van toestemming, doorlopend vernietigd.

5.7. Terugtrekking van proefpersonen Volgens de Verklaring van Helsinki hebben alle deelnemers het recht om zich op elk moment en zonder opgaaf van reden uit het onderzoek terug te trekken, zonder afbreuk te doen aan hun toekomstige medische zorg, en worden zij als zodanig geïnformeerd voordat zij toestemming geven. De terugtrekking van een deelnemer zal worden besproken in termen van alleen het stopzetten van de onderzoeksbehandeling en het voortzetten van vervolgbezoeken. Indien de patiënt vraagt ​​om zich volledig uit het onderzoek terug te trekken, wordt de beslissing gerespecteerd. Alle redelijke inspanningen zullen worden gedaan om de reden voor stopzetting vast te stellen, ook al zijn deelnemers niet verplicht om enige uitleg te geven. Reeds verzamelde gegevens worden bewaard en meegenomen in de uiteindelijke analyse. De onderzoeker zelf kan deelnemers ook terugtrekken om verschillende redenen, inclusief maar niet beperkt tot de volgende: overtredingen van het protocol, bijkomende ziekte, bijwerkingen, ernstige bijwerkingen, vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen, administratieve redenen, deelname aan het onderzoek die hun lopende onderzoek beïnvloedt. zorg, symptomatische verslechtering. In het laatste geval zullen de deelnemers worden opgevolgd met hetzelfde schema van onderzoeksbeoordelingen als degenen die doorgaan met het onderzoek, totdat ze de follow-upperiode van 12 weken hebben voltooid of totdat ze overgaan tot openlijke psychiatrische stoornissen (afhankelijk van wat zich eerder voordoet). In het geval dat autistische personen progressie ervaren naar een volwaardige psychiatrische stoornis, zullen zij de onderzoeksinterventie verlaten, worden beschouwd als falen van de behandeling en zullen zij alleen worden beoordeeld op veiligheidsresultaten totdat zij de follow-upperiode van 12 weken hebben voltooid.

5.8. Bij de FUP-bezoeken 1, 2, 3 en 4 zullen er pillentellingen worden uitgevoerd om de naleving van de PEA-behandeling te beoordelen. Deelnemers worden gedefinieerd als degenen die zich aan de voorschriften houden als het aantal pillen groter is dan 50% van het verwachte aantal ingenomen pillen. Deelnemers die worden gedefinieerd als niet-conform de medicatie, worden gecodeerd als protocolafwijkingen.

5.9. Gelijktijdige medicatie Op basis van de klinische geschiedenis van de deelnemers is de gelijktijdige behoefte aan psychotrope medicatie een uitsluitingscriterium voor het onderzoek, met uitzondering van patiënten die een stabiele monotherapie met selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) ondergaan (minstens 8 maanden). Patiënten die tijdens de behandelingsfase een voortgezette behandeling met andere klassen van psychotrope medicijnen nodig hebben, kunnen door de PI uit het onderzoek worden teruggetrokken. Een behandeling op zeer korte termijn met noodmedicatie die een bewezen sedatief of kalmerend effect heeft (bijv. benzodiazepines) tijdens het onderzoek kan toegestaan ​​zijn. Tijdens het onderzoek kunnen alle andere gelijktijdige medicijnen of behandelingen die noodzakelijk worden geacht om adequate ondersteunende zorg te bieden, door de onderzoekers worden voorgeschreven. Er wordt een register bijgehouden waarin alle gelijktijdig toegediende medicijnen worden vermeld die tijdens de behandelingsfase zijn ontvangen.

BEZOEK BEOORDELING

De volgende bezoekbeoordelingen worden uitgevoerd:

6.1. Eerste screeningsbezoek Dit vindt ongeveer een week vóór het tweede screeningsbezoek en twee tot drie weken vóór het basisbezoek plaats. Eerst wordt geïnformeerde toestemming verkregen van degenen die aan het onderzoek willen deelnemen. Patiënten die hiermee instemmen, worden vervolgens gescreend op basis van de inclusie- en exclusiecriteria van het onderzoek en verzamelen informatie over hun medische geschiedenis. Individuen die aan de criteria voldoen, zullen worden gerekruteerd door onderzoekers in dienst of gedelegeerd. Ook zal toestemming worden verkregen van alle deelnemers die worden gescreend om plasma/serum/urine/fecale monsters te verzamelen voor routinematige biochemie en hematologie, endocannabinoïde-, immuun-, metabolische en darmmicrobioomanalyse. Er zal toestemming worden gevraagd voor het analyseren van de screeninggegevens en voor de follow-up op de lange termijn naast de uitkomsten van het onderzoek, en voor het koppelen van de gegevens van de deelnemers aan routinematig verzamelde gegevensbronnen, zoals statistieken van ziekenhuisafleveringen en gegevens van huisartsen.

6.2. Tweede screeningsbezoek Dit vindt één tot twee weken vóór het basislijnbezoek plaats. Er zullen veiligheidsbloed- en urinemonsters (voor routinematige biochemie en hematologie) worden afgenomen, lichamelijk onderzoek en vitale functies zullen worden geregistreerd.

6.3. Basisbezoek (dag 0) Na een bevredigende voltooiing van de screening, basismetingen (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), Er zullen lichamelijk onderzoek, bloed- en ontlastingsmonsters worden afgenomen voor endocannabinoom- (eCBome), immuun-, metabolische en darmmicrobiota-analyses. Deelnemers krijgen PEA voorgeschreven en de medicatie wordt uitgedeeld. Bijwerkingen zullen ook worden beoordeeld aan de hand van de UKU-beoordelingsschaal voor bijwerkingen.

6.4. FUP-bezoek 1 (week 4 ± 7 dagen, ongeveer dag 28) Dit bezoek wordt uitgevoerd in maand 1 en omvat bloed- en fecale monsters voor eCBome-, immuun-, metabolische en darmmicrobiota-analyses, monitoring van therapietrouw en bijwerkingen [39] , bijwerkingen en verstrekking van onderzoeksmedicatie.

6.5. FUP-bezoek 2 (week 12 ± 14 dagen, ongeveer dag 84) Dit bezoek wordt uitgevoerd in maand 3 en omvat klinische maatregelen (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), lichamelijk onderzoek, veiligheidsbloed- en urinemonsters, bloed- en ontlastingsmonsters voor eCBome, immuun-, metabolische en darmmicrobiota-analyses, monitoring van therapietrouw, bijwerkingen, bijwerkingen en verstrekking van onderzoeksmedicatie.

6.6. FUP-bezoek 3 (week 24 ± 14 dagen, ongeveer dag 168) Dit bezoek zal worden uitgevoerd in maand 6 bij degenen die zijn ingeschreven in de verlengingsfase en omvat bloed- en fecale monsters voor eCBome-, immuun-, metabolische en darmmicrobiota-analyses, monitoring van therapietrouw, bijwerkingen [39], bijwerkingen en verstrekking van onderzoeksmedicatie.

6.7. FUP-bezoek 4 (week 36 ± 14 dagen, op ongeveer dag 252) Dit bezoek zal worden uitgevoerd in maand 9 bij degenen die zijn ingeschreven in de verlengingsfase en omvat klinische maatregelen (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), lichamelijk onderzoek, veiligheidsbloed- en urinemonsters, bloed- en ontlastingsmonsters voor eCBome, immuun-, metabolische en darmmicrobiota-analyses, monitoring van therapietrouw, bijwerkingen, bijwerkingen en verstrekking van onderzoeksmedicatie.

6.8. Laboratoriumtests Klinische laboratoriummaatregelen: bloedtesten voor hematologie (volledig bloedbeeld en hemoglobine), biochemie (ureum en elektrolyten, leverfunctietest, lipidenprofiel) en karakterisering van het immuunprofiel zullen worden uitgevoerd op de rekruteringshub voor klinisch onderzoek volgens hun standaard procedure. Bloeduitslagen worden afgedrukt en als bron opgeslagen in de patiëntenmap. Serummonsters voor het uitvoeren van metabolische vingerafdrukken door middel van Raman-spectroscopie, evenals bloed- en fecale monsters voor het meten van de niveaus van eCBome-mediatoren en bepaling van de microbiële samenstelling in ontlasting door middel van Next Generation Sequencing (NGS) van 16SRNA en shotgun-metagenomics-methodologieën, zullen worden verzonden tot het adviseren van gespecialiseerde centra (bijvoorbeeld het Instituut voor Biomoleculaire Chemie, Departement Chemische Wetenschappen en Materiaaltechnologieën, Nationale Onderzoeksraad (CNR) Pozzuoli, Italië) waar ze zullen worden opgeslagen en geanalyseerd.

STEEKPROEFGROOTTE 7.1. Voorgestelde steekproefomvang We streven ernaar om binnen twaalf maanden na de start van de rekrutering twintig vrijwilligers in te schrijven.

Rechtvaardiging van de steekproefomvang Het aantal komt overeen met de voorgestelde steekproefomvang voor pilotstudies en wordt voldoende geacht om de haalbaarheidsresultaten te beoordelen. Voor de pilotstudie werd geen berekening van de aangedreven steekproefomvang geïmplementeerd.

METHODEN 8.1. Gegevensverzameling, -beheer en archivering. Beoordeling en verzameling van baseline-, uitkomst- en andere onderzoeksgegevens zullen worden uitgevoerd volgens het Visit Assessments-stroomschema. In geval van stopzetting van de proefinterventie worden er toch vervolggegevens verzameld, tenzij een deelnemer de wens uitspreekt om volledig uit het onderzoek te worden teruggetrokken. Alle gegevensbronnen worden bewaard als een papieren brongegevenswerkblad (SDW). Deze worden lokaal beheerd onder de zorg van de wervings- en toestemmingssite PI. De verzamelde gegevens worden bewaard op papieren SDW, die daarna door toegestane onderzoeksteamleden worden vastgelegd op een 24 uur per dag toegankelijk elektronisch gegevensinvoersysteem dat wordt gehost door de klinische onderzoekswervingshub van ASUFC en de Universiteit van Udine, waarbij toestemming wordt gegeven voor gegevensinvoer. parallel met de inschrijving van deelnemers en bezoeken. Aan het einde van de proef zal het onderzoeksteam de gegevensvragen hebben opgelost en een verzoek hebben ingediend om de gebruikerstoegang te verwijderen om ervoor te zorgen dat de definitieve gegevensset niet kan worden gewijzigd. SDW's, elektronische gegevens en het definitieve statistische rapport worden gearchiveerd. Er zullen systemen aanwezig zijn om het systeem voor gegevensverzameling te beveiligen tegen permanent verlies en herstel en herstel mogelijk te maken in het geval dat een dergelijk verlies zich voordoet.

8.2. Gegevensverificatie, statistische monitoring en analyse Bij aanvang van het onderzoek zal een gestructureerd gegevensverificatieplan worden overeengekomen en ontwikkeld door de hoofdstatisticus van het onderzoeksteam. Gegevens zullen worden gecontroleerd op consistentie tussen papieren en elektronische invoersystemen. Statistische monitoring omvat het ernstniveau van de persoon, eventuele terugtrekkingen, basisgegevens, gegevens over FUP-bezoeken en bijwerkingen. Het onderzoeksteam zal in de beginfase van het onderzoek een statistisch analyseplan goedkeuren, en voordat de hoofdstatisticus de gegevens samenvat. Voor elk haalbaarheidsresultaat worden verhoudingen weergegeven. Tussentijdse analyses zijn niet gepland. De hoofdstatisticus zal statistische analyses uitvoeren en interpreteren. Onze primaire analyse zal een gegeneraliseerd lineair model omvatten met de ernst van de SCL-90-R-symptomen als de afhankelijke maatstaf en de tijd als een herhaalde maatstaf binnen het onderwerp. We zijn geïnteresseerd in de vraag of er in de loop van de tijd een aanzienlijk voordeel is met PEA-behandeling. WHODAS-2.0 en HADS-beoordelingen zullen op een vergelijkbare manier worden geanalyseerd. We zullen ook gepaarde t-tests uitvoeren op basis van baseline- en eindpuntbeoordelingen om metingen van de ernst van SCL-90-R en secundaire metingen te onderzoeken. Het aantal bijwerkingen zal worden gerapporteerd, evenals de redenen voor het vroegtijdig verlaten van de studie.

8.3. Ontbrekende gegevens We verwachten dat teruggetrokken deelnemers willekeurig ontbreken, en dat zeer weinig deelnemers hun toestemming intrekken. Alle deelnemers met ten minste één post-baseline uitkomstmaat zouden in elke analyse worden opgenomen. Desalniettemin zullen patronen van ontbrekende gegevens worden onderzocht om enig bewijs tegen willekeurige vermissing te onderzoeken, waarvan de impact op de analyse zal worden overwogen door imputatiemethoden te introduceren.

ETHIEK 9.1. Ethiek en wettelijke goedkeuringen Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki (1996) [48, 49], de principes van Good Clinical Practice (GCP) [50], en met alle toepasselijke wettelijke vereisten. Dit protocol en gerelateerde documenten zullen ter beoordeling worden voorgelegd aan de lokale Research Ethics Committee (REC).

9.2. Toestemming voorafgaand aan de screening Degenen die interesse tonen in het onderzoek, zullen door hun consultants worden doorverwezen naar het wervingscentrum voor klinisch onderzoek. Tijdens de screening zullen de onderzoekers het onderzoek introduceren en de patiënten uitgebreide patiënteninformatiebladen (PIS) verstrekken. Toegestane gekwalificeerde artsen zullen het onderzoek met patiënten bespreken in het licht van de informatie in de PIS en de deelnemers voldoende tijd geven om de verstrekte informatie te begrijpen, alvorens schriftelijke geïnformeerde toestemming te vragen aan degenen die bereid zijn aan het onderzoek deel te nemen.

9.3. Biologische monsters Het verzamelen van routinematige bloedmonsters, urinemonsters, fecale monsters en genotypering zal specifiek worden aangepakt via het verzamelen van ad hoc toestemming voor biologisch materiaal. Na verzameling bij het onderzoeksrekruteringscentrum zullen de verkregen bloedmonsters voor hematologie, biochemie en karakterisering van het immuunsysteem door het onderzoeksteam voor analyse aan het plaatselijke laboratorium worden geleverd. Bloed- en ontlastingsmonsters die zijn verzameld voor het uitvoeren van metabolische vingerafdrukken, het meten van de niveaus van eCBome-mediatoren en het bepalen van de microbiële samenstelling, zullen worden opgeslagen in lokale faciliteiten onder adequate omstandigheden (-80°C) en vervolgens worden verzonden naar gespecialiseerde adviescentra (bijv. Instituut voor Biomoleculaire Chemie, Afdeling Chemische Wetenschappen en Materiaaltechnologieën, National Research Council (CNR) Pozzuoli, Italië) voor daaropvolgende analyse.