Studiet af tilskudsterapi i autisme og respons på behandling (START)

RATIONALE FOR NUVÆRENDE STUDIE

Hovedformålet med denne undersøgelse er at adressere et stort udækket klinisk behov for niveau 1 autistiske individer med komorbid angst og/eller depressive symptomer, med hensyn til en tilstand af psykisk sårbarhed, der ikke reagerer på konventionelle psykofarmakologiske tilgange. Vi vil således udføre en investigator-initieret proof-of-concept undersøgelse (Phase-2 Pilot Study), med det formål at undersøge:

(i) Palmitoylethanolamid (PEA) evne til at lindre symptomer på psykisk lidelse (dvs. angst og/eller depression) hos niveau 1 autistiske individer; (ii) PEA sikkerhed og tolerabilitet; (iii) Det biologiske grundlag for PEA-effekten.

FORSØGSMÅL

At vurdere:

(i) levedygtigheden af ​​at identificere og give samtykke til niveau 1 autistiske frivillige i et forsøg med PEA; (ii) PEAs effektivitet til at give lindring af angst og/eller depressive symptomer hos niveau 1 autistiske individer; (iii) om vedvarende PEA-behandling tolereres godt af niveau 1-autistiske individer over en periode på mindst 12 uger; (iv) De biologiske mekanismer, der understøtter PEA gavnlige virkninger hos niveau 1 autistiske individer (f.eks. modulering af endocannabinoid (eCB) systemet, immunologisk respons, metabolisk fingeraftryk, tarmmikrobiomsammensætning).

2.1. Formål (i) Spørgsmål om gennemførlighed

I løbet af de første 12 måneder fra første patient rekrutteres vil vi vurdere om:

(i) Mindst 20 kvalificerede frivillige har givet samtykke til at blive tilmeldt undersøgelsen; (ii) Mindst 80 % af de rekrutterede patienter har gennemført den 12-ugers opfølgning; Feasibility-endepunkter (i) Antal forsøgspersoner, der giver samtykke; (ii) Andel af deltagere, der gennemfører den 12-ugers opfølgning.

2.2. Mål (ii) Forskningsspørgsmål

Vores primære kliniske forskningsspørgsmål er, om PEA tilføjes til behandling som sædvanlig (TAU) hos niveau 1 autistiske individer:

(i) Forbedrer psykiske lidelser (dvs. angst og depressive symptomer) i en grad af indflydelse på niveauer af selvforsyning;

Vores sekundære kliniske forskningsspørgsmål er, om PEA tilføjet til TAU hos niveau 1 autistiske individer:

(ii) Reducerer intensiteten af ​​angst og/eller depressive symptomer, med særlig hensyn til underdomænerne somatisering, angst og depression; (iii) Forbedrer interpersonel og neurokognitiv funktion. Primære endepunkter Vurdering af den globale forbedring i symptomintensitet og psykiske lidelser forbundet med autisme gennem Global Score Index (GSI) af SCL-90-R.

Sekundære endepunkter (i) Indvirkning på niveauer af personlig autonomi målt gennem WHODAS 2.0 totalscore.

(ii) Alvoren af ​​angstsymptomer vurderet ved hjælp af Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) og somatiserings-, angst- og depressionsunderskalaerne for SCL-90-R; (iii) Sværhedsgraden af ​​neurokognitiv og interpersonel funktion som vurderet ved hjælp af underdomænerne 1 'kognitive aktiviteter' og 4 'interpersonelle relationer' i WHODAS 2.0.

Alle undersøgelsens endepunkter for det 12-ugers kliniske forsøg vil blive vurderet ved at sammenligne opfølgningsbesøg (FUP) og baseline. For de deltagere, der fortsætter i den 24-ugers forlængelsesfase, ændring (FUP-besøg minus baseline) i symptomintensitet og psykiske lidelser forbundet med autisme målt gennem GSI af SCL-90-R og indvirkningen på niveauer af personlig autonomi målt vha. den samlede WHODAS 2.0-score vil blive sammenlignet med gruppen af ​​dem, der er villige til at afbryde PEA og fortsætte med TAU.

2.3. Mål (iii) Sikkerhedsspørgsmål Vi vil vurdere, om vedvarende PEA-behandling tolereres godt med minimale bivirkninger.

Sikkerhedseffektmål Forekomst af uønskede virkninger i undersøgelsesperioden målt ved brug af UKU-bivirkningsvurderingsskalaen.

DELTAGERE 4.1. Udvælgelse af deltagere Den foreslåede enkeltcenterundersøgelse vil involvere en klinisk forskningsfacilitet på et universitet i Italien. Deltagerne vil blive tilmeldt den interne pilot, der går videre til den åbne prøve. Frivillige, der udtrykker interesse for undersøgelsen og er identificeret som havende niveau 1-autistiske individer med komorbid angst og/eller depressive symptomer af deres kliniske teams, vil blive kontaktet af undersøgelsesforskere og udleveret et patientinformationsark. De, der accepterer at deltage i undersøgelsen, vil blive inviteret til et screeningsbesøg.

4.2. Heterogenitet i autismespektrumforstyrrelser ASD omfatter tre undergrupper af patienter baseret på sværhedsgraden af ​​symptomer, hvis klassificering er baseret på svækkelse af social kommunikation og begrænsede, gentagne adfærdsmønstre: (i) Niveau 1 'Støtte er nødvendig', (ii) Niveau 2 " Der er behov for betydelig støtte", (iii) Niveau 3 "Meget betydelig støtte er nødvendig meget betydelig støtte". Da nærværende undersøgelse var designet til at vurdere effekten af ​​PEA på mentalt skrøbelige tilstande med indblanding i den globale funktion af autistiske individer, vil vi fokusere på forsøgspersoner med sværhedsgrad 1, mere påvirket af depressive og angstsymptomer end autistiske forsøgspersoner med højere niveauer af svækkelse, hvilket kræver en prioritering af disse manifestationer sammenlignet med kernesymptomer. Symptomer på psykologisk lidelse hos ASD-individer, der ligger under tærsklen for kliniske kriterier for diagnosticering af en fuldgyldig psykiatrisk lidelse og ikke kræver introduktion af konventionel psykotrop medicin, fortjener ikke desto mindre ofte en intervention for at understøtte deres velvære.

INTERVENTION 5.1. Forsøgsmedicin Oral Palmitoylethanolamid (PEA; 600 mg pr. dag) i tabletform. PEA vil blive opnået af en farmaceutisk virksomhed, der opererer under god fremstillingspraksis med passende certificering. Oplysningerne på etiketterne for PEA vil overholde gældende nationale og lokale regler.

5.2. Doseringsregime PEA skal tages oralt én gang dagligt (600 mg dagligt) omkring måltidet i løbet af den 12-ugers indledende fase af undersøgelsen. I løbet af undersøgelsens 24-ugers forlængelsesfase skal forsøgsmedicinen tages fra én gang dagligt op til to gange dagligt (600-1200 mg om dagen), baseret på klinisk vurdering af den hidtil opnåede forbedring omkring måltiderne. Hver deltager vil gennemgå PEA-behandling i maksimalt 36 uger. Oplysningerne på etiketterne for PEA vil overholde gældende nationale og lokale regler.

5.3. Medicinrisici Da det er et kosttilskud/næringsmiddel, kan PEA købes på apoteker uden recept. Selvom ukendte risici ikke kan udelukkes, er alvorlige bivirkninger inklusive overdosering ikke blevet dokumenteret.

5.4. Drug Accountability Study-specifikke recepter kan bruges til at dispensere undersøgelsesproduktet. Undersøgelsesmedicinen kan kun ordineres af kvalificerede læger, der tydeligt får denne rolle i undersøgelsesdelegationsloggen. Kun personer udpeget af Principal Investigator (PI) kan indsamle medicin. Kun PEA leveret til denne undersøgelse kan dispenseres mod den undersøgelsesspecifikke recept. Fuldstændig ansvarlighedsregistrering vil blive afsluttet, herunder registrering af batch, udløbsdato, personer, der udleverer/kontrollerer recepten, mængde og dato for returnering af lægemidler, tom emballage. Intet destrueres uden tilladelse fra PI.

5.5. Opbevaring af undersøgelsesmedicin PEA opbevares ved stuetemperatur (< 25 °C) og opbevares ikke i køleskab i overensstemmelse med lokale regler. Det vil blive opbevaret i et sikkert område væk fra andre behandlinger og tydeligt markeret til denne undersøgelse.

Fjernelse af undersøgelsesmedicin uden for udløbsdatoen/ved forsøgets afslutning og destruktion 5.6. Udløbsdatoen vil altid blive rapporteret på undersøgelsesmedicinen. Studiemedicin uden for udløbsdatoen vil ikke blive udleveret og vil blive destrueret, med forbehold for tilladelse, løbende.

5.7. Tilbagetrækning af forsøgspersoner Ifølge Helsinki-erklæringen har alle deltagere ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid uden at angive nogen grund, uden at det berører deres fremtidige lægebehandling, og vil blive informeret som sådan før samtykke. En deltagers tilbagetrækning vil blive diskuteret i forhold til kun at afbryde undersøgelsesbehandlingen og fortsætte opfølgningsbesøg. Hvis patienten anmoder om helt at trække sig fra undersøgelsen, vil beslutningen blive respekteret. Alle rimelige bestræbelser vil blive gjort for at fastslå årsagen til afbrydelsen, selvom deltagerne ikke er forpligtet til at give nogen forklaringer. Allerede indsamlede data vil blive opbevaret og inkluderet i den endelige analyse. Investigatoren kan også selv trække deltagere tilbage af forskellige årsager, herunder men ikke begrænset til følgende: protokolbrud, interaktuel sygdom, bivirkninger, alvorlige bivirkninger, formodede uventede alvorlige bivirkninger, administrative årsager, deltagelse i forsøget, der påvirker deres igangværende pleje, symptomatisk forværring. I sidstnævnte tilfælde vil deltagerne blive fulgt op med samme tidsplan for forskningsvurderinger som dem, der fortsætter i undersøgelsen, indtil de afslutter den 12-ugers opfølgningsperiode, eller indtil de udvikler sig til en åbenlys psykiatrisk forstyrrelse (alt efter hvad der er tidligere). I tilfælde af autistiske individer, der oplever progression til en fuldgyldig psykiatrisk lidelse, vil de forlade undersøgelsesinterventionen, blive anset som behandlingssvigt og vil kun blive vurderet for sikkerhedsresultater, indtil de afslutter den 12-ugers opfølgningsperiode.

5.8. Subjekt Compliance Pille-tælling vil blive udført ved FUP besøg 1, 2, 3 og 4 for at vurdere overensstemmelse med PEA-behandling. Deltagerne vil blive defineret som at overholde i nærværelse af et pilleantal større end 50 % af det forventede antal taget. Deltagere, der er defineret som ikke-overholdelse af medicinen, vil blive kodet som protokolafvigere.

5.9. Samtidig medicinering Baseret på deltagernes kliniske historie er samtidig behov for psykotrop medicin et udelukkelseskriterium for undersøgelsen, med undtagelse af patienter, der gennemgår en stabil monoterapi med Selektiv Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) (mindst 8 måneder). Patienter, der har behov for fortsat behandling med andre klasser af psykotrope lægemidler under behandlingsfasen, kan blive trukket tilbage fra undersøgelsen af ​​PI. Meget kortvarig behandling med redningsmedicin, der har en veletableret beroligende eller beroligende virkning (f.eks. Benzodiazepiner) under undersøgelsen kan tillades. Under hele undersøgelsen kan enhver anden samtidig medicin eller behandling, der anses for nødvendig for at give tilstrækkelig understøttende behandling, ordineres af efterforskere. Der vil blive ført en fortegnelse over alle samtidige lægemidler modtaget i behandlingsfasen.

BESØGSVURDERINGER

Følgende besøgsvurderinger vil blive udført:

6.1. Første screeningsbesøg Dette vil finde sted cirka en uge før det andet screeningsbesøg og to til tre uger før baselinebesøget. Først vil der blive indhentet informeret samtykke fra dem, der ønsker at deltage i undersøgelsen. Patienter, der samtykker, vil derefter blive screenet i forhold til undersøgelsens inklusions- og eksklusionskriterier og indsamle oplysninger om deres sygehistorie. Personer, der opfylder kriterierne, vil blive rekrutteret af ansatte eller delegerede efterforskere. Der vil også blive opnået samtykke fra alle deltagere, der screenes til at indsamle plasma/serum/urin/fækale prøver til rutinemæssig biokemi og hæmatologi, endocannabinoid, immun, metabolisk og tarmmikrobiomanalyse. Der vil blive anmodet om samtykke til at analysere screeningsdata samt angående langsigtet opfølgning ud over resultaterne af forsøget og til at koble deltagernes data til rutinemæssigt indsamlede datakilder såsom Hospital Episode Statistics og praktiserende læger.

6.2. Andet screeningsbesøg Dette vil finde sted en til to uger før baselinebesøget. Der vil blive taget sikkerhedsblod- og urinprøver (til rutinemæssig biokemi og hæmatologi), fysisk undersøgelse og vitale tegn vil blive registreret.

6.3. Baseline-besøg (dag 0) Efter tilfredsstillende afslutning af screening, baseline-målinger (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), fysisk undersøgelse, blod- og afføringsprøver for endocannabinom (eCBome), immun-, metaboliske og tarmmikrobiotaanalyser vil blive erhvervet. Deltagerne vil få ordineret PEA, og medicinen vil blive udleveret. Bivirkninger vil også blive vurderet ved at bruge UKU-bivirkningsvurderingsskalaen.

6.4. FUP-besøg 1 (uge 4 ± 7 dage, ca. dag 28) Dette besøg vil blive udført i måned 1 og involverer blod- og fækal prøvetagning til eCBome, immun-, metaboliske og tarmmikrobiotaanalyser, overvågning af compliance, bivirkninger [39] , uønskede hændelser og udlevering af undersøgelsesmedicin.

6.5. FUP-besøg 2 (Uge 12 ± 14 dage, ca. dag 84) Dette besøg vil blive udført i måned 3 og involverer kliniske foranstaltninger (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), fysisk undersøgelse, sikkerhedsblod- og urinprøver, blod- og afføringsprøver til eCBome, immun-, metaboliske og tarmmikrobiotaanalyser, overvågning af compliance, bivirkninger, uønskede hændelser og dispensering af undersøgelsesmedicin.

6.6. FUP-besøg 3 (Uge 24 ± 14 dage, ca. dag 168) Dette besøg vil blive udført i måned 6 på dem, der er tilmeldt i forlængelsesfasen og involverer blod- og fækal prøvetagning til eCBome, immun-, metaboliske og tarmmikrobiotaanalyser, overvågning af compliance, bivirkninger [39], bivirkninger og udlevering af undersøgelsesmedicin.

6.7. FUP-besøg 4 (Uge 36 ± 14 dage, ca. dag 252) Dette besøg vil blive udført i måned 9 på dem, der er tilmeldt i forlængelsesfasen og involverer kliniske foranstaltninger (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), fysisk undersøgelse, sikkerhedsblod- og urinprøver, blod- og afføringsprøver til eCBome, immun-, metaboliske og tarmmikrobiotaanalyser, overvågning af compliance, bivirkninger, uønskede hændelser og dispensering af undersøgelsesmedicin.

6.8. Laboratorietests Kliniske laboratorieforanstaltninger: Blodprøver for hæmatologi (fuldt blodtal og hæmoglobin), biokemi (urinstof og elektrolytter, leverfunktionstest, lipidprofil) og immunprofilkarakterisering vil blive udført i rekrutteringscentret for klinisk forskning i henhold til deres standard procedure. Blodresultater udskrives og arkiveres som kilde i patientmappen. Serumprøver til udførelse af metabolisk fingeraftryk ved Raman Spectroscopy samt blod- og fækalprøver til måling af niveauerne af eCBome mediatorer og bestemmelse af den mikrobielle sammensætning i fæces ved Next Generation Sequencing (NGS) af 16SRNA og shotgun metagenomics metodologier, vil blive sendt til rådgivning af specialiserede centre (f.eks. Institut for Biomolekylær Kemi, Institut for Kemiske Videnskaber og Materialeteknologier, National Research Council (CNR) Pozzuoli, Italien), hvor de vil blive opbevaret og analyseret.

PRØVESTØRRELSE 7.1. Foreslået stikprøvestørrelse Vi sigter mod at tilmelde 20 frivillige inden for 12 måneder fra starten af ​​rekrutteringen.

Begrundelse for prøvestørrelse Antallet er i overensstemmelse med foreslåede stikprøvestørrelser for pilotundersøgelser og anses for tilstrækkeligt til at evaluere gennemførlighedsresultater. Der blev ikke implementeret nogen powered stikprøvestørrelsesberegning til pilotundersøgelsen.

METODER 8.1. Dataindsamling, styring og arkivering Vurdering og indsamling af baseline-, resultat- og andre forsøgsdata vil blive udført i henhold til flow-diagrammet for besøgsvurderinger. I tilfælde af afbrydelse af forsøgsintervention vil der alligevel blive indsamlet opfølgningsdata, medmindre en deltager udtrykker ønske om at blive helt trukket ud af undersøgelsen. Alle datakilder vil blive opbevaret som et papirkildedataark (SDW). Disse vil blive administreret lokalt under pleje af rekrutterings- og samtykkewebstedets PI. Indsamlede data vil blive opbevaret på papir SDW, som derefter vil blive registreret af tilladte undersøgelsesteammedlemmer på et 24-timers tilgængeligt elektronisk-baseret dataindtastningssystem, som hostes af rekrutteringscentret for klinisk forskning ved ASUFC og University of Udine, hvilket giver samtykke til, at dataindtastning kører sideløbende med deltagertilmelding og besøg. Ved afslutningen af ​​forsøget vil undersøgelsesteamet have løst dataforespørgslerne og anmode om at fjerne brugeradgang for at sikre, at det endelige datasæt ikke kan ændres. SDW'er, elektronisk-baserede data og den endelige statistiske rapport vil blive arkiveret. Systemer vil være på plads til at sikre dataindsamlingssystemet mod permanent tab og tillade gendannelse og gendannelse i tilfælde af et sådant tab.

8.2. Dataverifikation, statistisk overvågning og analyse Ved studiestart vil en struktureret dataverifikationsplan blive aftalt og udviklet af forskerholdets chefstatistiker. Data vil blive kontrolleret for konsistens på tværs af papir- og elektronisk-baserede indtastningssystemer. Statistisk overvågning vil omfatte forsøgspersonens sværhedsgrad, eventuelle tilbagetrækninger, baseline-data, FUP-besøgsdata og AE'er. Forskerholdet vil godkende en statistisk analyseplan inden for de tidlige stadier af undersøgelsen, og før chefstatistikeren opsummerer data. Proportioner vil blive præsenteret for hvert gennemførlighedsresultat. Der er ikke planlagt foreløbige analyser. Chefstatistikeren vil både udføre og fortolke statistiske analyser. Vores primære analyse vil involvere en generaliseret lineær model med SCL-90-R symptomsværhedsgrad som det afhængige mål og tid som et gentaget mål inden for individet. Vi er interesserede i, om der er en væsentlig fordel over tid ved PEA-behandling. WHODAS-2.0 og HADS-vurderinger vil blive analyseret på lignende måde. Vi vil også udføre parrede t-test baseret på baseline- og effektmålsvurderinger for at undersøge mål for SCL-90-R-sværhedsgrad og sekundære mål. Hyppigheder af bivirkninger vil blive rapporteret, såvel som årsager til frafald fra forsøget.

8.3. Manglende data Vi forventer, at tilbagetrukne deltagere mangler tilfældigt, og at meget få deltagere trækker deres samtykke tilbage. Alle deltagere, der har mindst ét ​​resultatmål efter baseline, vil blive inkluderet i hver analyse. Ikke desto mindre vil mønstre af manglende data blive undersøgt for at undersøge eventuelle beviser mod manglende tilfældigt, hvis indvirkning på analysen vil blive overvejet ved at indføre imputationsmetoder.

ETIK 9.1. Etik og regulatoriske godkendelser Forsøget vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-deklarationen (1996) [48, 49], principperne for god klinisk praksis (GCP) [50] og med alle gældende lovkrav. Denne protokol og relaterede dokumenter vil blive indsendt til gennemsyn til den lokale forskningsetiske komité (REC).

9.2. Samtykke forud for screening De, der udtrykker interesse for undersøgelsen, vil blive henvist til rekrutteringscentret for klinisk forskning af deres konsulenter. Ved screeningen vil efterforskerne introducere forsøget og give patienterne udtømmende patientinformationsark (PIS). Tilladte kvalificerede læger vil diskutere forsøget med patienter i lyset af oplysningerne i PIS og give deltagerne passende tid til at forstå de leverede oplysninger, før de beder skriftligt informeret samtykke fra dem, der er villige til at deltage i forsøget.

9.3. Biologiske prøver Indsamlingen af ​​rutinemæssige blodprøver, urinprøver, fæcesprøver og genotypebestemmelse vil blive specifikt behandlet gennem indsamling af ad hoc-samtykke for biologiske materialer. Efter indsamling i forskningsrekrutteringscentret vil de opnåede blodprøver til hæmatologi, biokemi og immunprofilkarakterisering blive leveret af undersøgelsens forskerhold til det lokale laboratorium til analyse. Blod- og fækale prøver, der indsamles for at udføre metabolisk fingeraftryk, måling af niveauerne af eCBome-mediatorer og bestemmelse af den mikrobielle sammensætning, vil blive opbevaret i lokale faciliteter under passende forhold (-80°C) og derefter sendt til rådgivningsspecialiserede centre (f.eks. Institut for Biomolekylær Kemi, Institut for Kemiske Videnskaber og Materialeteknologier, National Research Council (CNR) Pozzuoli, Italien) til efterfølgende analyse.