自闭症的补充疗法和治疗反应研究 (START)

当前研究的理由

本研究的主要目的是解决患有焦虑和/或抑郁症状的 1 级自闭症个体未满足的主要临床需求，涉及对传统精神药理学方法无反应的精神脆弱性状况。 因此，我们将进行一项由研究者发起的概念验证研究（第二阶段试点研究），目的是检查：

(i) 棕榈酰乙醇酰胺 (PEA) 能够缓解 1 级自闭症患者的精神困扰症状（即焦虑和/或抑郁）； (ii) PEA 安全性和耐受性； (iii) PEA效应的生物学基础。

试验目标

评估：

(i) 识别并同意 1 级自闭症志愿者参与 PEA 试验的可行性； (ii) PEA 在缓解 1 级自闭症患者的焦虑和/或抑郁症状方面的功效； (iii) 1 级自闭症患者在至少 12 周的时间内是否能够很好地耐受持续 PEA 治疗； (iv) PEA 对 1 级自闭症患者有益作用的生物学机制（例如内源性大麻素 (eCB) 系统的调节、免疫反应、代谢指纹、肠道微生物组组成）。

2.1. 目标 (i) 可行性问题

在招募第一位患者后的前 12 个月内，我们将评估是否：

(i) 至少 20 名符合条件的志愿者同意参加该研究； (ii) 至少80%的招募患者完成了12周的随访；可行性终点 (i) 给予同意的受试者数量； (ii) 完成 12 周随访的参与者比例。

2.2. 目标 (ii) 研究问题

我们的主要临床研究问题是 PEA 是否添加到 1 级自闭症患者的常规治疗 (TAU) 中：

(i) 改善精神困扰（即焦虑和抑郁症状），达到影响自给自足水平的程度；

我们的次要临床研究问题是 PEA 是否添加到 1 级自闭症个体的 TAU 中：

(ii) 减轻焦虑和/或抑郁症状的强度，特别是躯体化、焦虑和抑郁的子领域； (iii) 改善人际关系和神经认知功能。 主要终点 通过 SCL-90-R 的整体评分指数 (GSI) 评估与自闭症相关的症状强度和心理困扰的整体改善情况。

次要终点 (i) 通过 WHODAS 2.0 总分衡量对个人自主水平的影响。

(ii) 使用医院焦虑和抑郁量表 (HADS) 以及 SCL-90-R 的躯体化、焦虑和抑郁分量表评估焦虑症状的严重程度； (iii) 使用 WHODAS 2.0 子域 1“认知活动”和 4“人际关系”评估神经认知和人际关系功能的严重程度。

为期 12 周的临床试验的所有研究终点将通过比较随访 (FUP) 访视和基线来评估。 对于那些继续进行 24 周延长阶段的参与者，通过 SCL-90-R 的 GSI 测量与自闭症相关的症状强度和心理困扰的变化（FUP 访视减去基线），以及通过 SCL-90-R 的 GSI 测量对个人自主水平的影响WHODAS 2.0 总分将与愿意停止 PEA 并继续 TAU 的组进行比较。

2.3. 目标 (iii) 安全性问题 我们将评估持续的 PEA 治疗是否具有良好的耐受性且副作用最小。

安全终点 研究期间不良反应的发生率，使用 UKU 副作用评定量表进行测量。

4.1. 参与者 参与者的选择拟议的单中心研究将涉及意大利的一所大学临床研究机构。 参与者将参加内部试点，随后将进入开放标签试验。 研究人员将联系那些对研究感兴趣并被临床团队确定为患有 1 级自闭症且伴有焦虑和/或抑郁症状的志愿者，并向其提供患者信息表。 那些同意参加研究的人将被邀请进行筛选访问。

4.2. 自闭症谱系障碍 ASD 的异质性根据症状的严重程度将患者分为三个亚组，其分类是基于社交沟通障碍和受限的重复行为模式：(i) 1 级“需要支持”，(ii) 2 级“需要大量支持”，(iii) 第 3 级“需要非常重要的支持”。 由于本研究旨在评估 PEA 对精神脆弱状况的影响以及对自闭症个体整体功能的干扰，因此我们将重点关注严重程度为 1 级的受试者，与具有较高水平的自闭症受试者相比，他们更容易受到抑郁和焦虑症状的影响。损害，需要与核心症状相比对这些表现进行优先排序。 自闭症谱系障碍（ASD）个体的心理困扰症状，低于诊断全面精神疾病的临床标准阈值，并且不需要引入传统的精神药物，但通常值得干预以支持他们的健康。

干预 5.1。 试验药物 口服棕榈酰乙醇酰胺（PEA；每天 600 毫克）片剂。 PEA 将由在良好生产规范条件下运营且具有适当认证的制药公司获得。 PEA 标签上提供的信息将符合适用的国家和地方法规。

5.2. 给药方案 在为期 12 周的研究初始阶段，每天在进餐时间口服一次 PEA（每天 600 毫克）。 在该研究的 24 周延长阶段，根据对迄今为止所取得的改善的临床判断，在进餐前后，试验药物的服用量从每天一次到每天两次（每天 600-1200 毫克）。 每位参与者将接受最长 36 周的 PEA 治疗。 PEA 标签上显示的信息将符合适用的国家和地方法规。

5.3. 药物风险 作为食品补充剂/营养保健品，PEA 无需医生处方即可在药店购买。 虽然不能排除未知的风险，但尚未记录包括服用过量在内的严重不良事件。

5.4. 药物责任研究的特定处方可用于分配研究产品。 研究药物只能由研究委托日志中明确指定该角色的合格医生开处方。 只有首席研究员 (PI) 指定的人员才能领取药物。 仅为本研究提供的 PEA 可以根据研究特定处方进行分配。 将完成完整的责任记录，包括记录批次、有效期、配药/检查处方的人员、药品退回的数量和日期、空包装。 未经 PI 授权，任何内容都不会被销毁。

5.5. 根据当地法规，研究药物 PEA 的储存将在室温 (< 25 °C) 下储存，而不是保存在冰箱中。 它将被存放在远离其他治疗的安全区域，并针对本研究进行明确标记。

超过有效期/试验结束时取出研究药物并销毁 5.6。 研究药物上始终会报告有效期。 超过有效期的研究药物将不会被分发，并将根据授权持续销毁。

5.7. 受试者退出根据《赫尔辛基宣言》，所有参与者均有权随时退出研究，无需给出任何理由，也不影响其未来的医疗护理，并在同意前予以告知。 参与者的退出将仅以停止研究治疗和继续随访的方式进行讨论。 如果患者要求完全退出研究，其决定将得到尊重。 尽管参与者没有义务给出任何解释，但我们将尽一切合理努力查明中止的原因。 已收集的数据将被保留并包含在最终分析中。 研究者本身也可能因各种原因退出受试者，包括但不限于以下情况：违反方案、并发疾病、不良事件、严重不良事件、疑似意外严重不良反应、行政原因、参与影响其正在进行的试验护理，症状恶化。 在后一种情况下，参与者将按照与继续研究的参与者相同的研究评估时间表进行随访，直到他们完成 12 周的随访期或直到他们出现明显的精神障碍（以较早者为准）。 如果自闭症患者发展为全面的精神疾病，他们将退出研究干预，被视为治疗失败，并且只会在完成 12 周的随访期之前接受安全结果评估。

5.8. 受试者依从性药丸计数将在 FUP 访视 1、2、3 和 4 时进行，以评估 PEA 治疗的依从性。 如果服用的药丸数量超过预期服用数量的 50%，则参与者将被定义为遵守规定。 被定义为不遵守药物治疗的参与者将被编码为方案偏差者。

5.9. 伴随药物治疗 根据参与者的临床病史，同时需要精神药物是本研究的排除标准，接受选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 稳定单一疗法（至少 8 个月）的患者除外。 在治疗阶段需要继续接受其他类别精神药物治疗的患者可能会被 PI 退出研究。 在研究期间可以允许使用具有明确镇静或镇静作用的救援药物（例如苯二氮卓类药物）进行非常短期的治疗。 在整个研究过程中，研究人员可能会开出任何其他认为提供足够的支持性护理所必需的伴随药物或治疗。 将保留一份记录，列出治疗阶段接受的所有伴随药物。

访问评估

将进行以下访问评估：

6.1. 第一次筛选访视 这将在第二次筛选访视之前大约一周进行，并且在基线访视之前两到三周进行。 首先，将获得那些希望参加研究的人的知情同意。 然后，将根据研究纳入和排除标准对同意的患者进行筛选，并收集其病史信息。 满足标准的个人将由受雇或委托的调查员招募。 此外，将获得所有筛选参与者的同意，以收集血浆/血清/尿液/粪便样本进行常规生物化学和血液学、内源性大麻素、免疫、代谢和肠道微生物组分析。 将征求同意来分析筛查数据以及试验结果之外的长期随访，并将参与者的数据与常规收集的数据源（例如医院发病统计数据和全科医生记录）联系起来。

6.2. 第二次筛选访视 这将在基线访视前一到两周进行。 将获取安全血液和尿液样本（用于常规生化和血液学），记录体检和生命体征。

6.3. 基线访视（第 0 天） 圆满完成筛选、基线测量（SCL-90-R、HADS、WHODAS-2.0）后， 将获取体检、血液和粪便样本以进行内源性大麻素组 (eCBome)、免疫、代谢和肠道微生物群分析。 将为参与者开具 PEA 处方并分发药物。 还将使用 UKU 副作用评级量表评估副作用。

6.4. FUP 访视 1（第 4 周 ± 7 天，大约第 28 天）该访视将在第 1 个月进行，涉及血液和粪便采样，用于 eCBome、免疫、代谢和肠道微生物群分析、依从性监测、副作用 [39] 、不良事件和研究药物的分配。

6.5. FUP 第 2 次访视（第 12 ± 14 天，大约第 84 天） 这次访视将在第 3 个月进行，涉及临床措施（SCL-90-R、HADS、WHODAS-2.0）， 体检、安全血液和尿液样本、用于 eCBome 的血液和粪便取样、免疫、代谢和肠道微生物群分析、依从性监测、副作用、不良事件以及研究药物的分发。

6.6. FUP 访视 3（第 24 周 ± 14 天，大约第 168 天） 该访视将在第 6 个月对参加扩展阶段的人员进行，包括血液和粪便采样，用于 eCBome、免疫、代谢和肠道微生物群分析、监测依从性、副作用[39]、不良事件和研究药物的分配。

6.7. FUP 第 4 次访视（第 36 周 ± 14 天，大约第 252 天） 这次访视将在第 9 个月对参加扩展阶段的患者进行，并涉及临床措施（SCL-90-R、HADS、WHODAS-2.0）， 体检、安全血液和尿液样本、用于 eCBome 的血液和粪便取样、免疫、代谢和肠道微生物群分析、依从性监测、副作用、不良事件以及研究药物的分发。

6.8。 实验室测试 临床实验室措施：血液学（全血细胞计数和血红蛋白）、生物化学（尿素和电解质、肝功能测试、血脂谱）和免疫谱表征的血液测试将按照其标准在临床研究招募中心进行程序。 血液结果将被打印并作为来源归档在患者文件夹中。 将运送用于通过拉曼光谱进行代谢指纹分析的血清样本，以及用于测量 eCBome 介质水平和通过 16SRNA 的下一代测序 (NGS) 和鸟枪法宏基因组学方法测定粪便中的微生物成分的血液和粪便样本到咨询专业中心（例如意大利波佐利国家研究委员会（CNR）化学科学和材料技术系生物分子化学研究所），在那里进行存储和分析。

样本大小 7.1。 建议样本量 我们的目标是在招募开始后 12 个月内招募 20 名志愿者。

样本量合理性 该数字与试点研究建议的样本量一致，并被认为足以评估可行性结果。 试点研究没有实施有动力的样本量计算。

8.1. 方法 数据收集、管理和归档 基线、结果和其他试验数据的评估和收集将根据访视评估流程图进行。 如果试验干预终止，无论如何都会收集随访数据，除非参与者表示希望完全退出研究。 所有数据源都将作为纸质源数据工作表 (SDW) 保存。 这些将在招募和同意站点 PI 的管理下在本地进行管理。 收集的数据将保存在纸质 SDW 上，随后由允许的研究团队成员记录在由 ASUFC 和乌迪内大学临床研究招募中心托管的 24 小时可访问的电子数据输入系统上，并同意数据输入运行与参与者登记和访问同时进行。 试验结束时，研究团队将解决数据查询并请求删除用户访问权限，以确保最终数据集无法更改。 SDW、电子数据和最终统计报告将被存档。 将建立适当的系统来保护数据收集系统免遭永久丢失，并在发生此类丢失时进行恢复和恢复。

8.2. 数据验证、统计监测和分析 在研究开始时，研究团队的首席统计师将商定并制定结构化数据验证计划。 将检查纸质和电子输入系统中数据的一致性。 统计监测将包括受试者的严重程度、最终退出、基线数据、FUP 就诊数据和 AE。 研究团队将在研究的早期阶段、首席统计师总结任何数据之前批准统计分析计划。 将为每个可行性结果提供比例。 没有计划进行中期分析。 首席统计师将执行并解释统计分析。 我们的主要分析将涉及广义线性模型，其中 SCL-90-R 症状严重程度作为依赖测量，时间作为受试者内的重复测量。 我们感兴趣的是随着时间的推移，PEA 治疗是否会带来显着的益处。 WHODAS-2.0 HADS 评级将以类似的方式进行分析。 我们还将根据基线和终点评估进行配对 t 检验，以检查 SCL-90-R 严重程度的衡量标准和次要衡量标准。 将报告副作用发生率以及退出试验的原因。

8.3. 缺失数据我们预计退出的参与者会随机缺失，并且很少有参与者撤回同意。 所有具有至少一项基线后结果测量的参与者都将包含在每项分析中。 尽管如此，我们仍将探索缺失数据的模式，以调查任何反对随机缺失的证据，并通过引入插补方法来考虑其对分析的影响。

道德 9.1。 伦理与监管批准 该试验将根据赫尔辛基宣言 (1996) [48, 49] 的原则、良好临床实践 (GCP) [50] 的原则以及所有适用的监管要求进行。 该方案和相关文件将提交给当地研究伦理委员会（REC）审查。

9.2. 筛选前同意那些对研究表示兴趣的人将由其顾问转介至临床研究招募中心。 在筛选时，研究人员将介绍试验并向患者提供详尽的患者信息表 (PIS)。 获得许可的合格医生将根据 PIS 中提供的信息与患者讨论试验，并在向愿意参加试验的人员征求书面知情同意书之前，给予参与者适当的时间来理解所提供的信息。

9.3. 生物样本 常规血液样本、尿液样本、粪便样本和基因分型的收集将通过收集生物材料的临时同意来具体解决。 在研究招募中心收集后，获得的用于血液学、生物化学和免疫特征表征的血液样本将由研究团队运送到当地实验室进行分析。 为进行代谢指纹分析、测量 eCBome 介质水平以及测定微生物成分而收集的血液和粪便样本将在适当条件下 (-80°C) 储存在当地设施中，然后运送到专门咨询中心（例如，生物分子化学研究所，化学科学和材料技术系，国家研究委员会（CNR）波佐利，意大利）进行后续分析。