La terapia di integrazione nell'autismo e la risposta al trattamento (START)

MOTIVAZIONE PER LO STUDIO ATTUALE

Lo scopo principale del presente studio è quello di affrontare un importante bisogno clinico insoddisfatto per individui autistici di livello 1 con comorbilità di ansia e/o sintomi depressivi, rispetto a una condizione di vulnerabilità psichica che non risponde agli approcci psicofarmacologici convenzionali. Effettueremo quindi uno studio di prova avviato dallo sperimentatore (studio pilota di fase 2), con lo scopo di esaminare:

(i) Capacità della palmitoiletanolamide (PEA) di alleviare i sintomi del disagio psichico (cioè ansia e/o depressione) negli individui autistici di livello 1; (ii) sicurezza e tollerabilità del PEA; (iii) Le basi biologiche dell'effetto PEA.

OBIETTIVI DELLA PROVA

Valutare:

(i) La fattibilità di identificare e consentire volontari autistici di livello 1 a una sperimentazione con PEA; (ii) L'efficacia della PEA nel fornire sollievo all'ansia e/o ai sintomi depressivi negli individui autistici di livello 1; (iii) Se il trattamento PEA prolungato è ben tollerato dagli individui autistici di livello 1 per un periodo di almeno 12 settimane; (iv) I meccanismi biologici alla base degli effetti benefici della PEA negli individui autistici di livello 1 (ad esempio, modulazione del sistema endocannabinoide (eCB), risposta immunologica, impronte metaboliche, composizione del microbioma intestinale).

2.1. Obiettivo (i) Domande di fattibilità

Nei primi 12 mesi dal reclutamento del primo paziente valuteremo se:

(i) Un minimo di 20 volontari idonei hanno acconsentito ad essere arruolati nello studio; (ii) Almeno l'80% dei pazienti reclutati ha completato il follow-up di 12 settimane; Endpoint di fattibilità (i) Numero di soggetti che hanno dato il consenso; (ii) Proporzione di partecipanti che hanno completato il follow-up di 12 settimane.

2.2. Obiettivo (ii) Domande di ricerca

La nostra domanda primaria di ricerca clinica è se la PEA sia stata aggiunta al trattamento come al solito (TAU) negli individui autistici di livello 1:

(i) Migliora il disagio psichico (cioè ansia e sintomi depressivi) al punto da incidere sui livelli di autosufficienza;

Le nostre domande secondarie di ricerca clinica sono se la PEA si sia aggiunta al TAU negli individui autistici di livello 1:

(ii) Riduce l'intensità dei sintomi ansiosi e/o depressivi, con particolare riguardo ai sottodomini della somatizzazione, ansia e depressione; (iii) Migliora il funzionamento interpersonale e neurocognitivo. Endpoint primari Valutare il miglioramento globale dell'intensità dei sintomi e del disagio psicologico associati all'autismo attraverso il Global Score Index (GSI) dell'SCL-90-R.

Endpoint secondari (i) Impatto sui livelli di autonomia personale misurati attraverso il punteggio totale WHODAS 2.0.

(ii) Gravità dei sintomi di ansia valutati utilizzando la scala Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) e le sottoscale di somatizzazione, ansia e depressione della SCL-90-R; (iii) Gravità del funzionamento neurocognitivo e interpersonale valutato utilizzando i sottodomini 1 "attività cognitive" e 4 "relazioni interpersonali" del WHODAS 2.0.

Tutti gli endpoint dello studio clinico di 12 settimane saranno valutati confrontando le visite di follow-up (FUP) e il basale. Per quei partecipanti che continuano nella fase di estensione di 24 settimane, cambiamento (visita FUP meno basale) nell'intensità dei sintomi e nel disagio psicologico associati all'autismo misurati attraverso il GSI dell'SCL-90-R e l'impatto sui livelli di autonomia personale misurati attraverso il punteggio totale WHODAS 2.0 sarà confrontato con il gruppo di coloro che sono disposti a interrompere la PEA e continuare con TAU.

2.3. Obiettivo (iii) Domande sulla sicurezza Valuteremo se il trattamento PEA prolungato è ben tollerato, con effetti collaterali minimi.

Endpoint di sicurezza Incidenza degli effetti avversi durante il periodo di studio, misurata utilizzando la scala di valutazione degli effetti collaterali UKU.

PARTECIPANTI 4.1. Selezione dei partecipanti Lo studio monocentrico proposto coinvolgerà una struttura di ricerca clinica universitaria in Italia. I partecipanti verranno iscritti al progetto pilota interno, che passerà alla sperimentazione in aperto. I volontari che esprimono interesse per lo studio e vengono identificati come individui autistici di livello 1 con comorbilità di ansia e/o sintomi depressivi dai loro team clinici verranno avvicinati dai ricercatori dello studio e riceveranno un foglio informativo per il paziente. Coloro che accettano di prendere parte allo studio saranno invitati per una visita di screening.

4.2. Eterogeneità nel disturbo dello spettro autistico L'ASD comprende tre sottogruppi di pazienti in base alla gravità dei sintomi la cui classificazione si basa sulla compromissione della comunicazione sociale e su modelli di comportamento limitati e ripetitivi: (i) Livello 1 "È necessario supporto", (ii) Livello 2 " È necessario un sostegno significativo", (iii) Livello 3 "È necessario un sostegno molto significativo. Un sostegno molto significativo". Poiché il presente studio è stato progettato per valutare l'effetto della PEA su condizioni mentalmente fragili con interferenza nel funzionamento globale degli individui autistici, ci concentreremo su soggetti con livello di gravità 1, più affetti da sintomi depressivi e ansiosi rispetto ai soggetti autistici con livelli più elevati di compromissione, richiedendo una priorità di queste manifestazioni rispetto ai sintomi principali. I sintomi di disagio psicologico negli individui con ASD, al di sotto della soglia dei criteri clinici per la diagnosi di un disturbo psichiatrico conclamato e che non richiedono l'introduzione di farmaci psicotropi convenzionali, sono tuttavia spesso meritevoli di un intervento a sostegno del loro benessere.

INTERVENTO 5.1. Farmaco di prova Palmitoiletanolamide orale (PEA; 600 mg al giorno) sotto forma di compresse. Il PEA sarà ottenuto da un'azienda farmaceutica che opera in condizioni di buone pratiche di produzione con certificazione adeguata. Le informazioni presentate sulle etichette del PEA saranno conformi alle normative nazionali e locali applicabili.

5.2. Regime di dosaggio Il PEA deve essere assunto per via orale una volta al giorno (600 mg al giorno) intorno all'ora dei pasti durante la fase iniziale dello studio di 12 settimane. Durante la fase di estensione dello studio di 24 settimane, il farmaco sperimentale dovrà essere assunto da una volta al giorno fino a due volte al giorno (600-1200 mg al giorno), in base al giudizio clinico del miglioramento ottenuto finora, intorno ai pasti. Ogni partecipante sarà sottoposto al trattamento PEA per un massimo di 36 settimane. Le informazioni presentate sulle etichette del PEA saranno conformi alle normative nazionali e locali applicabili.

5.3. Rischi farmaceutici Essendo un integratore alimentare/nutraceutico, il PEA può essere acquistato in farmacia senza prescrizione medica. Sebbene non si possano escludere rischi sconosciuti, non sono stati documentati eventi avversi gravi compreso il sovradosaggio.

5.4. Per dispensare il prodotto in studio è possibile utilizzare prescrizioni specifiche dello studio sulla responsabilità dei farmaci. Il farmaco in studio può essere prescritto solo da medici qualificati, chiaramente indicato questo ruolo nel registro della delega dello studio. Solo le persone designate dal Ricercatore Principale (PI) possono ritirare i farmaci. Solo il PEA fornito per questo studio può essere dispensato a fronte della prescrizione specifica dello studio. Verranno completate le registrazioni di responsabilità complete, inclusa la registrazione del lotto, della data di scadenza, delle persone che dispensano/controllano la prescrizione, della quantità e della data dei resi dei farmaci, degli imballaggi vuoti. Niente viene distrutto senza l'autorizzazione del PI.

5.5. Conservazione del farmaco in studio Il PEA sarà conservato a temperatura ambiente (< 25 °C) e non in frigorifero, in conformità con le normative locali. Verrà conservato in un'area sicura, lontana da altri trattamenti e chiaramente contrassegnata per questo studio.

Rimozione del farmaco in studio al di fuori della data di scadenza/alla conclusione dello studio e distruzione 5.6. La data di scadenza sarà sempre riportata sul farmaco in studio. I farmaci in studio al di fuori della data di scadenza non verranno dispensati e verranno distrutti, previa autorizzazione, su base continuativa.

5.7. Ritiro dei soggetti Secondo la Dichiarazione di Helsinki, tutti i partecipanti avranno il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza fornire alcuna motivazione, senza alcun pregiudizio per le loro future cure mediche, e saranno informati come tali prima del consenso. Il ritiro di un partecipante sarà discusso solo in termini di interruzione del trattamento in studio e di proseguimento delle visite di follow-up. Qualora il paziente richieda di ritirarsi completamente dallo studio, la decisione verrà rispettata. Verrà fatto ogni ragionevole sforzo per accertare il motivo dell'interruzione, anche se i partecipanti non saranno obbligati a fornire alcuna spiegazione. I dati già raccolti verranno conservati e inclusi nell'analisi finale. Lo sperimentatore stesso può anche ritirare i partecipanti per vari motivi, inclusi ma non limitati a quanto segue: violazioni del protocollo, malattie intercorrenti, eventi avversi, eventi avversi gravi, sospette reazioni avverse gravi inattese, motivi amministrativi, partecipazione allo studio che incide sul loro svolgimento cure, peggioramento dei sintomi. In quest'ultimo caso, i partecipanti verranno seguiti con lo stesso programma di valutazioni di ricerca di coloro che continuano nello studio, fino al completamento del periodo di follow-up di 12 settimane o fino a quando non progrediranno verso un disturbo psichiatrico sincero (a seconda di quale evento si verifica prima). Nel caso di individui autistici che sperimentano una progressione verso un disturbo psichiatrico conclamato, usciranno dall'intervento dello studio, saranno considerati un fallimento del trattamento e saranno valutati solo per i risultati di sicurezza fino al completamento del periodo di follow-up di 12 settimane.

5.8. Conformità del soggetto I conteggi delle pillole verranno eseguiti alle visite FUP 1, 2, 3 e 4, al fine di valutare la conformità al trattamento PEA. I partecipanti verranno definiti conformi in presenza di un numero di pillole superiore al 50% rispetto al numero previsto di assunzione. I partecipanti definiti come non conformi al farmaco verranno codificati come deviatori del protocollo.

5.9. Farmaci concomitanti Sulla base dell'anamnesi clinica dei partecipanti, la necessità concomitante di farmaci psicotropi è un criterio di esclusione per lo studio, ad eccezione dei pazienti sottoposti a monoterapia stabile con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (almeno 8 mesi). I pazienti che necessitano di un trattamento continuato con altre classi di farmaci psicotropi durante la fase di trattamento possono essere ritirati dallo studio dal PI. Durante lo studio può essere consentito un trattamento a brevissimo termine con farmaci di salvataggio che hanno un effetto sedativo o calmante consolidato (ad es. Benzodiazepine). Durante lo studio, gli sperimentatori potranno prescrivere qualsiasi altro farmaco o trattamento concomitante ritenuto necessario per fornire un'adeguata terapia di supporto. Verrà tenuto un registro per elencare tutti i farmaci concomitanti ricevuti durante la fase di trattamento.

VALUTAZIONI DI VISITA

Verranno effettuate le seguenti valutazioni della visita:

6.1. Prima visita di screening Avrà luogo circa una settimana prima della seconda visita di screening e due o tre settimane prima della visita di riferimento. Innanzitutto verrà ottenuto il consenso informato di coloro che desiderano partecipare allo studio. I pazienti consenzienti verranno quindi selezionati rispetto ai criteri di inclusione ed esclusione dello studio e verranno raccolte informazioni sulla loro storia medica. Gli individui che soddisfano i criteri saranno reclutati da ricercatori dipendenti o delegati. Inoltre, verrà ottenuto il consenso su tutti i partecipanti selezionati per raccogliere campioni di plasma/siero/urina/feci per analisi biochimiche ed ematologiche di routine, endocannabinoidi, immunitarie, metaboliche e del microbioma intestinale. Verrà richiesto il consenso per analizzare i dati di screening e per quanto riguarda il follow-up a lungo termine oltre i risultati dello studio e per collegare i dati dei partecipanti a fonti di dati raccolte di routine come statistiche sugli episodi ospedalieri e registri del medico di base.

6.2. Seconda visita di screening Avrà luogo una o due settimane prima della visita di riferimento. Verranno ottenuti campioni di sangue e urina di sicurezza (per biochimica ed ematologia di routine), verranno registrati l'esame fisico e i segni vitali.

6.3. Visita basale (giorno 0) Dopo il completamento soddisfacente dello screening, misure basali (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), verranno acquisiti esami fisici, campioni di sangue e feci per analisi dell'endocannabinomo (eCBome), immunitarie, metaboliche e del microbiota intestinale. Ai partecipanti verrà prescritto PEA e il farmaco verrà dispensato. Verranno valutati anche gli effetti collaterali, utilizzando la scala di valutazione degli effetti collaterali UKU.

6.4. Visita FUP 1 (settimana 4 ± 7 giorni, circa giorno 28) Questa visita verrà effettuata al mese 1 e comporterà il prelievo di sangue e feci per l'eCBome, analisi immunitarie, metaboliche e del microbiota intestinale, monitoraggio della compliance, effetti collaterali [39] , eventi avversi e dispensazione dei farmaci in studio.

6.5. Visita FUP 2 (Settimana 12 ± 14 giorni, circa Giorno 84) Questa visita verrà effettuata al Mese 3 e comporterà misure cliniche (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), esame fisico, campioni di sangue e urina di sicurezza, campionamento di sangue e feci per eCBome, analisi immunitarie, metaboliche e del microbiota intestinale, monitoraggio della compliance, effetti collaterali, eventi avversi e dispensazione dei farmaci in studio.

6.6. Visita FUP 3 (Settimana 24 ± 14 giorni, circa Giorno 168) Questa visita sarà effettuata al Mese 6 sui soggetti arruolati nella fase di estensione e comprenderà prelievi di sangue e feci per eCBome, analisi immunitarie, metaboliche e del microbiota intestinale, monitoraggio di compliance, effetti collaterali [39], eventi avversi e dispensazione dei farmaci in studio.

6.7. Visita FUP 4 (settimana 36 ± 14 giorni, circa il giorno 252) Questa visita sarà effettuata al mese 9 sui soggetti arruolati nella fase di estensione e comporterà misure cliniche (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), esame fisico, campioni di sangue e urina di sicurezza, campionamento di sangue e feci per eCBome, analisi immunitarie, metaboliche e del microbiota intestinale, monitoraggio della compliance, effetti collaterali, eventi avversi e dispensazione dei farmaci in studio.

6.8. Esami di laboratorio Misure cliniche di laboratorio: esami del sangue per ematologia (emocromo completo ed emoglobina), biochimica (urea ed elettroliti, test di funzionalità epatica, profilo lipidico) e caratterizzazione del profilo immunitario saranno eseguiti presso il centro di reclutamento della ricerca clinica secondo i loro standard procedura. I risultati del sangue verranno stampati e archiviati come fonte nella cartella del paziente. Verranno spediti campioni di siero per l'esecuzione del rilevamento delle impronte metaboliche mediante spettroscopia Raman, nonché campioni di sangue e feci per la misurazione dei livelli di mediatori eCBome e la determinazione della composizione microbica nelle feci mediante Next Generation Sequencing (NGS) di 16SRNA e metodologie di metagenomica shotgun. a centri specializzati di consulenza (ad esempio, Istituto di Chimica Biomolecolare, Dipartimento di Scienze Chimiche e Tecnologie dei Materiali, Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR) Pozzuoli, Italia) dove verranno archiviati e analizzati.

DIMENSIONE DEL CAMPIONE 7.1. Dimensione del campione proposto Il nostro obiettivo è arruolare 20 volontari entro 12 mesi dall'inizio del reclutamento.

Giustificazione della dimensione del campione Il numero è coerente con le dimensioni del campione suggerite per gli studi pilota ed è ritenuto sufficiente per valutare i risultati di fattibilità. Per lo studio pilota non è stato implementato alcun calcolo dimensionale del campione.

METODI 8.1. Raccolta, gestione e archiviazione dei dati La valutazione e la raccolta dei dati di base, dei risultati e di altri studi verranno eseguite secondo il diagramma di flusso delle valutazioni della visita. In caso di interruzione dell'intervento dello studio, i dati di follow-up verranno comunque raccolti, a meno che un partecipante non esprima il desiderio di essere completamente ritirato dallo studio. Tutte le fonti di dati verranno conservate come foglio di lavoro dei dati di origine cartacea (SDW). Questi saranno gestiti localmente sotto la cura del PI del sito di reclutamento e consenziente. I dati raccolti saranno conservati su SDW cartaceo che sarà successivamente registrato dai membri autorizzati del gruppo di studio su un sistema di inserimento dati elettronico accessibile 24 ore su 24 ospitato dall'hub di reclutamento della ricerca clinica presso l'ASUFC e l'Università di Udine, consentendo l'esecuzione dell'inserimento dei dati parallelamente all'iscrizione e alle visite dei partecipanti. Al termine della sperimentazione, il team di studio avrà risolto le query sui dati e richiederà di rimuovere l'accesso dell'utente per garantire che il set di dati finale non possa essere modificato. Gli SDW, i dati elettronici e il rapporto statistico finale verranno archiviati. Saranno predisposti sistemi per proteggere il sistema di raccolta dati contro la perdita permanente e consentirne il recupero e il ripristino nel caso in cui si verifichi tale perdita.

8.2. Verifica dei dati, monitoraggio statistico e analisi All'inizio dello studio, un piano strutturato di verifica dei dati sarà concordato e sviluppato dallo statistico capo del gruppo di ricerca. Verrà verificata la coerenza dei dati tra i sistemi di ingresso cartacei ed elettronici. Il monitoraggio statistico includerà il livello di gravità del soggetto, eventuali ritiri, dati di base, dati sulle visite FUP e AE. Il gruppo di ricerca approverà un piano di analisi statistica nelle prime fasi dello studio e prima che lo statistico capo riassuma i dati. Verranno presentate le proporzioni per ciascun risultato di fattibilità. Non sono previste analisi intermedie. Il capo statistico effettuerà e interpreterà l'analisi statistica. La nostra analisi primaria coinvolgerà un modello lineare generalizzato con la gravità dei sintomi SCL-90-R come misura dipendente e il tempo come misura ripetuta all'interno del soggetto. Siamo interessati a sapere se vi è un beneficio significativo nel tempo con il trattamento PEA. WHODAS-2.0 e i rating HADS saranno analizzati in modo simile. Condurremo anche test t accoppiati basati sulle valutazioni di base e degli endpoint per esaminare le misure della gravità di SCL-90-R e le misure secondarie. Verranno riportati i tassi di effetti collaterali e le ragioni degli abbandoni dallo studio.

8.3. Dati mancanti Ci aspettiamo che i partecipanti ritirati manchino in modo casuale e che siano pochissimi i partecipanti che ritirano il consenso. Tutti i partecipanti che avevano almeno una misura di risultato post-basale sarebbero stati inclusi in ciascuna analisi. Tuttavia, verranno esplorati i modelli di dati mancanti per indagare eventuali prove contro i dati mancanti, il cui impatto sull'analisi sarà considerato introducendo metodi di imputazione.

ETICA 9.1. Etica e approvazioni normative Lo studio sarà condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki (1996) [48, 49], i principi di buona pratica clinica (GCP) [50] e con tutti i requisiti normativi applicabili. Il presente protocollo e i relativi documenti saranno sottoposti a revisione al Comitato Etico della Ricerca locale (REC).

9.2. Consenso prima dello screening Coloro che esprimono interesse per lo studio verranno indirizzati al centro di reclutamento della ricerca clinica dai loro consulenti. Allo screening, gli investigatori presenteranno lo studio e forniranno ai pazienti schede informative per il paziente esaustive (PIS). I medici qualificati autorizzati discuteranno la sperimentazione con i pazienti alla luce delle informazioni fornite nel PIS e concederanno ai partecipanti il ​​tempo necessario per comprendere le informazioni fornite, prima di chiedere il consenso informato scritto a coloro che desiderano prendere parte alla sperimentazione.

9.3. Campioni biologici La raccolta di campioni di sangue, campioni di urina, campioni fecali e la genotipizzazione di routine sarà affrontata in modo specifico attraverso la raccolta di consensi ad hoc per materiali biologici. Dopo la raccolta presso l'hub di reclutamento della ricerca, i campioni di sangue ottenuti per l'ematologia, la biochimica e la caratterizzazione del profilo immunitario verranno consegnati dal team di ricerca dello studio al laboratorio locale per l'analisi. I campioni di sangue e feci raccolti per eseguire il rilevamento delle impronte metaboliche, la misurazione dei livelli dei mediatori dell'eCBoma e la determinazione della composizione microbica, verranno conservati in strutture locali in condizioni adeguate (-80°C) e quindi spediti a centri di consulenza specializzati (ad es. Istituto di Chimica Biomolecolare, Dipartimento di Scienze Chimiche e Tecnologie dei Materiali, Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR) Pozzuoli, Italia) per successive analisi.