Studien om tilläggsterapi vid autism och svar på behandling (START)

MOTIVERING FÖR NUVARANDE STUDIE

Huvudsyftet med denna studie är att ta itu med ett stort otillfredsställt kliniskt behov för nivå 1-autistiska individer med komorbid ångest och/eller depressiva symtom, med avseende på ett tillstånd av psykisk sårbarhet som inte svarar på konventionella psykofarmakologiska metoder. Vi kommer därför att utföra en utredarinitierad proof-of-concept-studie (Phase-2 Pilot Study), med syftet att undersöka:

(i) Palmitoyletanolamid (PEA) förmåga att lindra symtom på psykisk ångest (d.v.s. ångest och/eller depression) hos nivå 1 autistiska individer; (ii) PEA säkerhet och tolerabilitet; (iii) Den biologiska grunden för PEA-effekten.

FÖRSÖKSMÅL

Att utvärdera:

(i) Möjligheten att identifiera och samtycka nivå 1 autistiska frivilliga i en prövning med PEA; (ii) Effektiviteten av PEA för att ge lindring av ångest och/eller depressiva symtom hos nivå 1 autistiska individer; (iii) Huruvida ihållande PEA-behandling tolereras väl av nivå 1-autistiska individer under en period av minst 12 veckor; (iv) De biologiska mekanismerna som underbygger PEA fördelaktiga effekter hos nivå 1 autistiska individer (t.ex. modulering av det endocannabinoida (eCB) systemet, immunologiskt svar, metaboliskt fingeravtryck, tarmmikrobiomsammansättning).

2.1. Mål (i) Frågor om genomförbarhet

Under de första 12 månaderna från den första patienten rekryterades kommer vi att bedöma om:

(i) Minst 20 berättigade frivilliga har samtyckt till att bli registrerade i studien; (ii) Minst 80 % av de rekryterade patienterna har slutfört den 12 veckor långa uppföljningen; Genomförbarhet endpoints (i) Antal försökspersoner som ger samtycke; (ii) Andel deltagare som slutför 12-veckorsuppföljningen.

2.2. Mål (ii) Forskningsfrågor

Vår primära kliniska forskningsfråga är om PEA lagts till behandling som vanligt (TAU) hos nivå 1 autistiska individer:

(i) Förbättrar psykisk ångest (d.v.s. ångest och depressiva symtom) till den grad att det påverkar nivåerna av självförsörjning;

Våra sekundära kliniska forskningsfrågor är om PEA lagts till TAU hos nivå 1 autistiska individer:

(ii) Minskar intensiteten av ångest och/eller depressiva symtom, med särskilt avseende på underdomänerna somatisering, ångest och depression; (iii) Förbättrar interpersonell och neurokognitiv funktion. Primära effektmått Bedömning av den globala förbättringen av symtomintensitet och psykologisk besvär i samband med autism genom Global Score Index (GSI) för SCL-90-R.

Sekundära effektmått (i) Inverkan på nivåer av personlig autonomi mätt genom WHODAS 2.0 totalpoäng.

(ii) Svårighetsgraden av ångestsymtom som bedömts med hjälp av Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) och subskalorna för somatisering, ångest och depression i SCL-90-R; (iii) Svårighetsgraden av neurokognitiv och interpersonell funktion, bedömd med hjälp av underdomänerna 1 'kognitiva aktiviteter' och 4 'interpersonella relationer' i WHODAS 2.0.

Alla studieresultat för den 12-veckors kliniska prövningen kommer att bedömas genom att jämföra uppföljningsbesök (FUP) och baslinje. För de deltagare som fortsätter i den 24-veckors förlängningsfasen, förändring (FUP-besök minus baslinje) i symtomintensitet och psykologisk besvär associerad med autism mätt genom GSI för SCL-90-R och inverkan på nivåer av personlig autonomi mätt genom WHODAS 2.0 totalpoäng kommer att jämföras med gruppen av de som är villiga att avbryta PEA och fortsätta med TAU.

2.3. Mål (iii) Säkerhetsfrågor Vi kommer att utvärdera om ihållande PEA-behandling tolereras väl, med minimala biverkningar.

Säkerhetsmått Förekomst av skadliga effekter under studieperioden, mätt med UKU-skalan för biverkningar.

DELTAGARE 4.1. Urval av deltagare Den föreslagna studien med ett centrum kommer att involvera en klinisk forskningsanläggning vid universitet i Italien. Deltagarna kommer att registreras i den interna piloten, som kommer att gå vidare till den öppna prövningen. Frivilliga som uttrycker ett intresse för studien och identifieras ha nivå 1 autistiska individer med komorbid ångest och/eller depressiva symtom av sina kliniska team kommer att kontaktas av studieforskare och ges ett patientinformationsblad. De som tackar ja till att delta i studien kommer att bjudas in till ett screeningbesök.

4.2. Heterogenitet i autismspektrumstörning ASD omfattar tre undergrupper av patienter baserade på svårighetsgraden av symtom vars klassificering är baserad på försämring av social kommunikation och begränsade, repetitiva beteendemönster: (i) Nivå 1 'Stöd behövs', (ii) Nivå 2 " Betydande stöd behövs", (iii) Nivå 3 "Mycket betydande stöd behövs mycket betydande stöd". Eftersom den här studien utformades för att bedöma effekten av PEA på mentalt ömtåliga tillstånd med störningar i den globala funktionen hos autistiska individer, kommer vi att fokusera på patienter med svårighetsgrad 1, mer påverkade av depressiva och oroliga symtom än autistiska personer med högre nivåer av funktionsnedsättning, vilket kräver en prioritering av dessa manifestationer jämfört med kärnsymtom. Symtom på psykisk ångest hos ASD-individer, som ligger under tröskeln för kliniska kriterier för diagnos av en fullständig psykiatrisk störning och som inte kräver introduktion av konventionella psykotropa mediciner, förtjänar ändå ofta en intervention för att stödja deras välbefinnande.

INTERVENTION 5.1. Provmedicinering Oral Palmitoyletanolamid (PEA; 600 mg per dag) i tablettform. PEA kommer att erhållas av ett läkemedelsföretag som verkar under god tillverkningssed med lämplig certifiering. Informationen på etiketterna för PEA kommer att följa tillämpliga nationella och lokala bestämmelser.

5.2. Doseringsregim PEA ska tas oralt en gång om dagen (600 mg per dag) runt måltid under den 12-veckors inledande fasen av studien. Under den 24 veckor långa förlängningsfasen av studien ska prövningsläkemedlet tas från en gång om dagen upp till två gånger om dagen (600-1200 mg per dag), baserat på klinisk bedömning av den hittills uppnådda förbättringen, runt måltid. Varje deltagare kommer att genomgå PEA-behandling i högst 36 veckor. Informationen på etiketterna för PEA kommer att följa tillämpliga nationella och lokala bestämmelser.

5.3. Läkemedelsrisker Eftersom PEA är ett kosttillskott/näringsämne kan PEA köpas på apotek utan recept. Även om okända risker inte kan uteslutas, har allvarliga biverkningar inklusive överdosering inte dokumenterats.

5.4. Drug Accountability Study-specifika recept kan användas för att dispensera studieprodukten. Studiemedicinen kan endast förskrivas av kvalificerade läkare som tydligt ges denna roll i studiedelegationsloggen. Endast personer som utsetts av huvudutredaren (PI) kan hämta medicin. Endast PEA som tillhandahålls för denna studie kan dispenseras mot studiespecifika recept. Fullständiga ansvarsregister kommer att slutföras inklusive registrering av batch, utgångsdatum, personer som dispenserar/kontrollerar receptet, kvantitet och datum för läkemedelsretur, tom förpackning. Ingenting förstörs utan tillstånd från PI.

5.5. Förvaring av studiemedicin PEA kommer att förvaras i rumstemperatur (< 25 °C) och inte förvaras i kylskåp, i enlighet med lokala bestämmelser. Det kommer att förvaras på ett säkert område borta från andra behandlingar och tydligt märkt för denna studie.

Avlägsnande av studieläkemedel utanför utgångsdatum/vid prövningens slut och destruktion 5.6. Utgångsdatumet kommer alltid att anges på studieläkemedlet. Studieläkemedel utanför utgångsdatumet kommer inte att dispenseras och kommer att förstöras, med förbehåll för tillstånd, fortlöpande.

5.7. Återkallande av försökspersoner Enligt Helsingforsdeklarationen kommer alla deltagare att ha rätt att när som helst dra sig ur studien utan att ange någon anledning, utan att det påverkar deras framtida medicinska vård, och kommer att informeras som sådana innan samtycke. En deltagares utträde kommer att diskuteras i termer av att endast avbryta studiebehandlingen och fortsatta uppföljningsbesök. Om patienten begär att helt dra sig ur studien kommer beslutet att respekteras. Alla rimliga ansträngningar kommer att göras för att fastställa orsaken till avbrottet, även om deltagarna inte är skyldiga att ge några förklaringar. Redan insamlad data kommer att bevaras och inkluderas i den slutliga analysen. Utredaren kan själv också dra tillbaka deltagare av olika skäl, inklusive men inte begränsat till följande: protokollöverträdelser, interaktuell sjukdom, biverkningar, allvarliga biverkningar, misstänkta oväntade allvarliga biverkningar, administrativa skäl, deltagande i rättegången som påverkar deras pågående vård, symtomatisk försämring. I det senare fallet kommer deltagarna att följas upp med samma schema för forskningsbedömningar som de som fortsätter i studien, tills de slutför den 12 veckor långa uppföljningsperioden eller tills de utvecklas till uppriktig psykiatrisk störning (beroende på vilket som är tidigare). I händelse av autistiska individer som upplever progression till en fullständig psykiatrisk störning, kommer de att lämna studieinterventionen, betraktas som behandlingsmisslyckande och kommer endast att bedömas för säkerhetsresultat tills de har slutfört den 12 veckor långa uppföljningsperioden.

5.8. Subject Compliance Pill-counts kommer att utföras vid FUP-besök 1, 2, 3 och 4, för att bedöma överensstämmelse med PEA-behandling. Deltagarna kommer att definieras som att följa i närvaro av ett pillerantal som är större än 50 % av det förväntade antalet intagna. Deltagare som definieras som icke-efterlevande av medicinen kommer att kodas som protokollavvikare.

5.9. Samtidig medicinering Baserat på deltagarnas kliniska historia är samtidig behov av psykotropa läkemedel ett uteslutningskriterium för studien, med undantag för patienter som genomgår stabil monoterapi med Selektiv Serotoninåterupptagshämmare (SSRI) (minst 8 månader). Patienter som behöver fortsatt behandling med andra klasser av psykotropa läkemedel under behandlingsfasen kan dras ur studien av PI. Mycket kortvarig behandling med räddningsmediciner som har en väletablerad lugnande eller lugnande effekt (t.ex. bensodiazepiner) under studien kan tillåtas. Under hela studien kan alla andra samtidiga mediciner eller behandlingar som anses nödvändiga för att ge adekvat stödjande vård ordineras av utredare. En förteckning kommer att föras för att lista alla samtidiga mediciner som tagits emot under behandlingsfasen.

BESÖK BEDÖMNINGAR

Följande besöksbedömningar kommer att utföras:

6.1. Första screeningbesöket Detta kommer att äga rum ungefär en vecka före det andra screeningbesöket och två till tre veckor före baslinjebesöket. Först kommer informerat samtycke att erhållas från dem som vill delta i studien. Samtyckande patienter kommer sedan att screenas mot studiens inklusions- och exkluderingskriterier och samla in information om deras medicinska historia. Individer som uppfyller kriterierna kommer att rekryteras av anställda eller delegerade utredare. Samtycke kommer också att erhållas från alla deltagare som screenas för att samla in plasma-/serum-/urin-/avföringsprover för rutinmässig biokemi och hematologi, endocannabinoid-, immun-, metabolisk och tarmmikrobiomanalys. Samtycke kommer att sökas för att analysera screeningdata samt angående långsiktig uppföljning utöver resultaten av försöket och för att länka deltagarnas data till rutinmässigt insamlade datakällor såsom sjukhusets episodstatistik och journal över allmänläkare.

6.2. Andra screeningbesöket Detta kommer att äga rum en till två veckor före baslinjebesöket. Säkerhetsprover av blod och urin (för rutinmässig biokemi och hematologi) kommer att tas, fysisk undersökning och vitala tecken kommer att registreras.

6.3. Baslinjebesök (dag 0) Efter tillfredsställande slutförande av screening, baslinjemått (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), Fysisk undersökning, blod- och avföringsprov för endocannabinom (eCBome), immun-, metabolisk och tarmmikrobiotaanalyser kommer att tas. Deltagarna kommer att ordineras PEA och medicinen kommer att dispenseras. Biverkningar kommer också att bedömas med hjälp av UKU-skalan för biverkningar.

6.4. FUP-besök 1 (Vecka 4 ± 7 dagar, ungefär dag 28) Detta besök kommer att genomföras vid månad 1 och involverar blod- och avföringsprov för eCBome, immun-, metabola och tarmmikrobiotaanalyser, övervakning av efterlevnad, biverkningar [39] , biverkningar och dispensering av studiemedicin.

6.5. FUP-besök 2 (Vecka 12 ± 14 dagar, ungefär Dag 84) Detta besök kommer att genomföras under månad 3 och involverar kliniska åtgärder (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), fysisk undersökning, säkerhetsblod- och urinprover, blod- och fekal provtagning för eCBome, immun-, metabolisk och tarmmikrobiotaanalyser, övervakning av efterlevnad, biverkningar, biverkningar och dispensering av studiemedicin.

6.6. FUP-besök 3 (Vecka 24 ± 14 dagar, ungefär dag 168) Detta besök kommer att genomföras vid månad 6 på de som är inskrivna i förlängningsfasen och involverar blod- och fekal provtagning för eCBome, immun-, metabolisk och tarmmikrobiotaanalyser, övervakning av compliance, biverkningar [39], biverkningar och dispensering av studiemedicin.

6.7. FUP-besök 4 (Vecka 36 ± 14 dagar, cirka dag 252) Detta besök kommer att genomföras vid månad 9 på de som är inskrivna i förlängningsfasen och involverar kliniska åtgärder (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), fysisk undersökning, säkerhetsblod- och urinprover, blod- och fekal provtagning för eCBome, immun-, metabolisk och tarmmikrobiotaanalyser, övervakning av efterlevnad, biverkningar, biverkningar och dispensering av studiemedicin.

6.8. Laboratorietester Kliniska laboratorieåtgärder: blodtester för hematologi (helt blodvärde och hemoglobin), biokemi (urea och elektrolyter, leverfunktionstest, lipidprofil) och immunprofilkaraktärisering kommer att utföras vid det kliniska forskningsrekryteringscentrumet enligt deras standard procedur. Blodresultat kommer att skrivas ut och sparas som källa i patientmappen. Serumprover för att utföra metaboliskt fingeravtryck genom Raman Spectroscopy, såväl som blod- och fekala prover för mätning av nivåerna av eCBome-mediatorer och bestämning av den mikrobiella sammansättningen i avföring genom Next Generation Sequencing (NGS) av 16SRNA och shotgun metagenomics-metoder, kommer att skickas till rådgivning specialiserade centra (t.ex. Institute of Biomolecular Chemistry, Institutionen för kemiska vetenskaper och materialteknik, National Research Council (CNR) Pozzuoli, Italien) där de kommer att lagras och analyseras.

PROVSTORLEK 7.1. Föreslagen urvalsstorlek Vi strävar efter att registrera 20 volontärer inom 12 månader från början av rekryteringen.

Motivering för provstorlek Antalet överensstämmer med föreslagna urvalsstorlekar för pilotstudier och bedöms vara tillräckligt för att utvärdera genomförbarhetsresultat. Ingen driven beräkning av urvalsstorlek implementerades för pilotstudien.

METODER 8.1. Datainsamling, hantering och arkivering Utvärdering och insamling av baslinje, resultat och andra försöksdata kommer att utföras enligt flödesschemat för besöksbedömningar. Vid avbrytande av försöksintervention kommer uppföljningsdata ändå att samlas in, såvida inte en deltagare uttrycker önskemål om att helt dras ur studien. All datakälla kommer att lagras som ett arbetsblad för papperskälla (SDW). Dessa kommer att hanteras lokalt under överinseende av PI för rekryterings- och samtyckesplatsen. Insamlade data kommer att lagras på pappers-SDW som därefter kommer att registreras av tillåtna studieteammedlemmar på ett 24-timmars tillgängligt elektroniskt baserat datainmatningssystem som är värd för klinisk forskningsrekryteringshub vid ASUFC och University of Udine, vilket ger medgivande att datainmatning körs parallellt med deltagarinskrivning och besök. Vid slutet av försöket kommer studiegruppen att ha löst datafrågorna och begära att ta bort användaråtkomst för att säkerställa att den slutliga datamängden inte kan ändras. SDW, elektroniskt baserad data och den slutliga statistiska rapporten kommer att arkiveras. System kommer att finnas på plats för att säkra datainsamlingssystemet mot permanent förlust och möjliggöra återställning och återställning i händelse av en sådan förlust.

8.2. Dataverifiering, statistisk övervakning och analys Vid studiestart kommer en strukturerad dataverifieringsplan att överenskommas och utvecklas av chefsstatistikern för forskargruppen. Data kommer att kontrolleras för överensstämmelse mellan pappers- och elektroniskt baserade inmatningssystem. Statistisk övervakning kommer att inkludera patientens svårighetsgrad, eventuella uttag, baslinjedata, FUP-besöksdata och AE. Forskargruppen kommer att godkänna en statistisk analysplan i de tidiga stadierna av studien, och innan huvudstatistikern sammanfattar några data. Proportioner kommer att presenteras för varje genomförbarhetsresultat. Interimsanalyser är inte planerade. Chefsstatistikern kommer att både utföra och tolka statistisk analys. Vår primära analys kommer att involvera en generaliserad linjär modell med SCL-90-R symtom svårighetsgrad som det beroende måttet och tid som ett upprepat mått inom patienten. Vi är intresserade av om det finns en betydande fördel över tid med PEA-behandling. WHODAS-2.0 och HADS-betyg kommer att analyseras på liknande sätt. Vi kommer också att genomföra parade t-tester baserade på baslinje- och endpointbedömningar för att undersöka mått på SCL-90-Rs svårighetsgrad och sekundära mått. Frekvenser av biverkningar kommer att rapporteras, liksom orsaker till avhopp från prövningen.

8.3. Saknade data Vi förväntar oss att tillbakadragna deltagare saknas slumpmässigt och att mycket få deltagare drar tillbaka samtycke. Alla deltagare som har minst ett resultatmått efter baslinjen skulle inkluderas i varje analys. Icke desto mindre kommer mönster av saknad data att undersökas för att undersöka eventuella bevis mot saknad slumpmässigt, vars inverkan på analysen kommer att övervägas genom att införa imputeringsmetoder.

ETIK 9.1. Etik & regulatoriska godkännanden Försöket kommer att genomföras i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen (1996) [48, 49], principerna för god klinisk praxis (GCP) [50] och med alla tillämpliga regulatoriska krav. Detta protokoll och relaterade dokument kommer att lämnas in för granskning till den lokala forskningsetiska kommittén (REC).

9.2. Samtycke före screening De som uttrycker intresse för studien kommer att hänvisas till rekryteringscentrumet för klinisk forskning av sina konsulter. Vid screening kommer utredarna att introducera studien och förse patienterna med uttömmande patientinformationsblad (PIS). Tillåtna kvalificerade läkare kommer att diskutera prövningen med patienter i ljuset av informationen i PIS och ge deltagarna lämplig tid att förstå informationen som tillhandahålls, innan de begär skriftligt informerat samtycke från de som är villiga att delta i prövningen.

9.3. Biologiska prover Insamlingen av rutinmässiga blodprover, urinprover, fekala prover och genotypning kommer att behandlas specifikt genom insamling av ad hoc-tillstånd för biologiskt material. Efter insamling vid forskningsrekryteringscentrumet kommer erhållna blodprover för hematologi, biokemi och immunprofilkarakterisering att levereras av studiens forskargrupp till det lokala laboratoriet för analys. Blod- och fekala prover som samlas in för att utföra metabolisk fingeravtryck, mätning av nivåerna av eCBome-mediatorer och bestämning av den mikrobiella sammansättningen, kommer att lagras i lokala anläggningar under lämpliga förhållanden (-80°C) och sedan skickas till specialiserade rådgivningscenter (t.ex. Institutet för biomolekylär kemi, Institutionen för kemiska vetenskaper och materialteknik, National Research Council (CNR) Pozzuoli, Italien) för efterföljande analys.